160103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepinil-2-metilpropil-piperazinilalkil-imidazolidinon származékok előállítására

17 160103 18 kapjuk az l-i[2-/4-{3-(10,ll-dihidro-5H-diibenz-tb,f]azepin-5-il)-2-metil-proipil]-l-piperazinil/-etill-S-metil-S-imidazolidinoin-dihidroädoridot, amely nietiletiltoetonból kristályosítva 231—234°on olvad. 3,70 g (0,01 mól) 3-klór-5-i[2-.metil-3-(l-pipérazinilJ-prDpiy-lOJl-dihidro-SH-dibenZitbllaze-, pinből (kapjuk az l-i[2-/4-[3-(3-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenzi[b,f|azepin-541)-2-metil-propil1-l-piperazinil/-"etil]-3-metil-2-imidazolidinon-dihidrokloridot, amely etanolból (kristályosítva 268— 272°-om olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaíként felhasználásra kerülő l-metil-3,3-biisz-(2-iklóretil)-karbamid előállítása az alábbi módon történik: b) 105,1 g (1,0 mól) frissen desztillált dietanolamint 1000 ml abszolút metilénkloridban t)ldunfc. Ehhez az oldathoz 10° hőmérsékleten, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 59,0 g (1,03 mól) ímetilizocianát 200 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A realkcióelegyet 150 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd 0°-ra lehűtjük és az így kapott oldatba 1 óra alatt 250 g (2,1 mól) tionilklorid 250 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reafccióelsgyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk és a maradékként kapott nyers l^metil-3,3-bisz-(2-klóretil)-karbamidot nagyvákuumban 70— 80° hőmérsékleten 8 óra hosszat szárítjuk. 13. példa: a) 3,18 g (0,01 mól) 3-klór-5-(3-lklór-2-metil-propil)-5H-dibenz[b,f|azepin, 2,12 g (0,01 mól) l-[2-(l-piperazinil)-etill-3-metil-2-imidazolidinon, 20 ml dietilketon és 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonát elegyét 45 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a dietilfcetont vákuumban elpárologtatjuk és 30 ml dimetilformamiddal helyettesítjük. Az elegyet további 8 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közien, majd a dimetilformarnódot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet és étert adunk, alaposan 'összerázzuk, az éteres fázist elkülönítjük és 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes-savas kivonatot tömény ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és etilaoetáttal extraháljuk. Az etilaoetátos kivonatot vízmentes nátriumszuífáton szárítjuk és bepárlás útján betömónyítjük. Ily módon 2,0 g nem kristályosodó maradékot kapunk, ezt metiletilketonfoan oldjuk és 0,95 g maleinsav metiletilketonois oldatát adjuik hozzá. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon az elméleti hozam 35%-ának megfelelő mennyiségben kapjuk a 165—168°-on olvadó l-[2-/4-[3-(3-klÓr)-(5H-dibenz[b.f]azepin-5-il)-2-metil-propil]-l-piperaziml/-«til]-3-metil-2-imidazolidinon-maleiná'tolt. A fenti eljárás során kiindülóanyagként felhasználásra kerülő 3-klór-5-(3-klór-2jmetü-propil)-5H-dibenz[b,f]azepint a 374 681 sz. svájci szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő 23,0 g (0,1 mól) 34klór-5H-dibenz{b,f]azepi:a, 0,11 mól toluolos nátriumamid-szuszpenzió és 22,0 g (0,127 mól) l-lklór-2-metil-3-brómpropán reagáltatása útján. A 40%-os hozammal ka-5 pott terméket azonnal felhasználjuk a további műveletekhez. 14. példa: 10 92,0 g (0,4 mól) 3-fclór-10,ll-dihidro-5H-díbenz[b,f]azepinből 400 ml abszolút toluolban és 0,41 mól toluolos nátrium-amid-szuszpenzióból kiindulva, a 3. példa b) bekezdésében leírthoz hasonló módom, 90° hőmérsékleten történő 1 1S órai reagáltatással, majd a kapott reakciótermék 76,0 g (0,399 mól) l-(3-Már-2-metil-propil)-4-metil-piperazinnal 1 napig visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralása és a reakeióelegy feldolgozása útján mennyiségi hozammal 2Q kapjuk olajszerű termékként az 5-<.[2^metil-3-(4--metil-l-piperazinil)-propil]-3-lklór-10,ll-dihidro-5H-dibenzi[b,f]azepint. 134,0 g (0,35 mól) fenti módon kapott bázis „c 1300 ml abszolút benzollal készített oldatát a 3. példa c) bekezdésében leírthoz hasonló módon hozzácsepegtetjük 42,3 g (15% felesleg) brómcián 250 ml abszolút benzollal készített oldatához, az elegyet IV4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd a szilárd részeket kiszűrjük a reakcióéi egyből, a szűrletet aktívszénnel derítjük, vízzel mossuk és bepároljuk. 173,0 g narancsszínű gyantaszerű terméket kapunk, amelyet 150 ml aeetonitrilből kristályosítunk. Ily módon sárga kristályok: alakjában kapjuk a 3 4-{3-(3-iklór-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f|azepin-5--il)-2-metil-propil]-piperazin-l-karbonitrilt; a 107,0 g hozammal (elm. 77,6%) kapott termék 128,5—132°-on olvad. 40 20,0 g fenti módon kapott nitrilt 200 ml 2 n sósavoldatban 20 óra hosszat forralunk, visszafolyatás közben; az elszappanosítási reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása útján 18,8 g (mennyiségi hozam) 5-[2-anetil-3-(l-j

piper• azini^-propilj-íS-lklórJ-lO.ll-dihidro-SH-dibenzi[b,f]azepint kapunk halványsárga olajszerű termék alakjában. 18,0 g (0,0486 inól) fenti módon kapott bázist az- 1. példa a) bekezdésében leírthoz hasonló módon 7,95 g (0,0480 mól) l-(2-fklóretil)-3-metil•"imidazolidinonnal, 9,0 g káliumkarbonáttal és 0,5 g nátriumjodiddal reagáltatunk 100 ml dietilkétonban. A raaikcióelegy feldolgozása után narancsszínű olajszerű termékét kapunk, amely lassan kristályosodik. Ily módon 23,5 g l-[2-/4-H[3-(3--klór-10,ll-dihidro-5IÍ-aibenz[b,f]azepin-5--il)-2-metil-propil]~l-pipera2inil/-étil]-3-metil-2--imidazolidinont (az elméleti hozam 97,7%-a) kapunk, amely 136,5—140°-ön olvad. 60 A fenti vegyület - szokásos módon előállított dihidrokloridja 258°-on zsugorodik, majd gázfejlődés közben 268°-on kezd megolvadni és f55 272°-on válik folyékonnyá. 9