160103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzazepinil-2-metilpropil-piperazinilalkil-imidazolidinon származékok előállítására
15 •ban oldunk, elbhez az oldathoz keverés közben nitrogén-légköriben hozzáadjuk 1,15 g (i0,05 imól) nátrium 1—15 g paraiffiinnal készített diszperzióját és iaz elegyet 90 percig melegítjük 70—76° hőmérsékletem. Lehűlés után 9,5 g (0,O5 mól) p-toluolszuMonilklorid 40 ml abszolút benzollal készített oldatát csepegtetjük 0'—5° hőmérsékleten ,a reafccióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 ára hosszat keverjük, majd a képződött csapadékot „Celit 545" szűrőanyagon (a Johns Maiwille International Corp. cég által gyártott tisztított diatcimaföld) keresztül leszűrjük és (benzollal utánamosunk. A benzolos szűrletet, .amely a képződött l-[2--/4-[2-m'etil-3-(p-toluolszulfomlo'XÍ)-pr'opil]-l-jpiparazmil/-etil]-3-metü-2HÍmidazolidinont tartalmazza, 50° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5H-dibenzorb,fliazepin-inátri.um abszolút toluolos diszperziójához, amelyet 2,11 g {0,054 mól) nátriumamidból 4 ml abszolút toluolban és 9,7 g (0,050 mól) 5H-dibenz[lb..f]aziepinből 110 ml abszolút toluolban, a 3. példa b) bekezdésében leírt módon készítettünk. Ezután a reakcicelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 2 n sósavoldattal extraháljuk, a sósavas oldatból tömény ammóniumhidroxidoldattal kicsapjuk a szabad bázist, ezt etilacetáttal extraháljulk, az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítva 9,8 g l-[2-/4-i[3-(5H-dibenzl [b,f]azeípro-5-il)-2-metil^propil]-l-piperiazinil/~etil]-3-metil~2-imidazolidinont (az elméleti hozam 39'%-a) kapunk, amely 107—109°-on olvad. 11. példa: 8,2 g (0,21 mól) nátriumamid 150 ml abszolút toluollal készített szuszpenzi ójához 0—10° hőmérsékleten, keverés közben, nedvesség kizárásával, nitrogén-légkörben hozzácsepegtetjük 5,0 g (0,21 mól) l-/2-[4-(3-hidroxi-2-metilHpropil)~l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-imidazolidinon 50 ml abszolút toluollal készített oldatát. A reaikcióelegyet 1 óra hosszat melegítjük 85° hőmérsékleten, majd lehűtjük, 0—5°-on hozzácsepegtetjük 40,0 g {0,21 mól) p-toluolszulfonilklorid 100 ml toluolM készített oldatát, az elegyet szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük, majd a kivált nátriumíkloridot kiszűrjük. A szűrlet tartalmazza, az l-.[2-/4-[3-(p-J toluolszul-foniloxi)-2-metil-propil]-l-piperiazinil/-etil]-3--metil-2-imidazolidinont toluolos oldatban. A 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin nátriumsójának szuszpenzi óját a következő módon állítjuk elő: 40.6 g (0,2 mól) 10,ll-dihidro-5H-di~ benz[b,f]azepint 80° hőmérsékleten oldunk 200 ml abszolút toluolban és ehhez az oldathoz keverés közben, nitrogén-légkörben, nedvesség kizárásával hozzáadjuk 8.2 g (0,21 mól) nátriumamid 30 ml absz. toluollal készített szuszpenzióját. Az elegyet további keverés közben 1 óra hosszat melegítjük 85° hőmérsékleten. 16 Az l-{2-/4-i[3-(p"t:Oluolszulfoniíoxi)-2-!metil-propil]-l-piperazinil/-etil]-3-metil-24mMazolidinon fent leírt módon készített toluolos oldatát hozzácsepegt etjük a 10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]-5 azepin-nátriumsó toluolos szuszpenziójához. A reaikcióelegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük é? vízsugár-vákuumban bepároljuk. A maradékot etilaeetátban oldjuk és ezt az oldatot 2 n só-10 savoldattal extraháljuk. A sósavas kivonatot tömény amimóni umhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a felszabadított bázist etilacetáttal kirázzuk. Az etilaoetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vízsu-15 gár-válkuuniban bepároljuk. A maradékot metiletillketonban oldjuk és az oldatból a nyers szabad bázist etanolos sósavoldat hozzáadásával dihidrokloriddá alakítjuk át. Az így kapott l-[2--/4-[3-(10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,flazepin-5-il)-20 -2-metil-propil]-l-piperazirűl/^etil]-3-metil-2--imidazolidinoin-diihidroklorid 210—216°-on • olvad. 12. példa: 25 a) 3,33 g {0,01 mól) 5-{2jmetxl-3-(l-piperazinil)-propil]»5H-dibenz[b,f]iazepint 2,8 g (0,014 mól) nyers l-metil-3,3-bisz-(2-klóretil)-ka(rbamid hozzáadásával 40 ml dietilketornban oldunk és 30 3,6 g (0,026 mól) vízmentes, finoman porított káliumkarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, miközben 4 óra, majd 8 óra elteltével 2,4—2,4 g (0,018 mól) toáliumkarboná-35' tot adunk még hozzá. A reakcióelegyet lehűtjük, Celit szűrőanyagon keresztül leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd részt acetonnal háromszor felforraljuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk száraz-40 ra és a kapott olajszerű maradékot 50 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot először 20 ml 2 n sósavoldattal, majd vízzel kirázzuk, a vizes fázisokiat egyesítjük, 2 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. 45 A kapott benzolos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk szárazra. A maradékot 0,5 n 'nátriumhidroxidoldattai] g0 impregnált szilifcagélen (Merek-féle, 0,02—0,2 mm szemcsenagyságú) kromatografáljuk. Kloroformmal eluálunk; a nyers terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott kristályos maradékot 10 ml metiletilketonban oldjuk. gg Ehhez az oldathoz éteres sósavoldat feleslegét adjuk, a levált dihidrokloridöt szűréssel elkülönítjük, majd etanol és etilaoetát elegyóből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta l-j [2-/4-[3--(5H-dibenz[b,f]azepin-5-il)-2-(metil-pro'pil]-l-pieo pe!razinil/-etilJ-3-metil-2-imidazolidinon-dibidroklorid 223—-224°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek is: 3,35 g (0,01 mól) 5-{2-metil-3-(l-piperazinil)«5 -propil]-10,ll-dihidro-5H^dibenz[b,f]azepinből 8
