160087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metiléntetraciklinészter-származékok előállítására
16O087 1. táblázat Vegyület Klinikailag elkülönített Staphylococcus aureus törzs Metaciklin MGK jotg/ml 6-Dezmetil-6--dezoxi-6-metilén-5-izobutiriloxi-tetraciklin DE—1 DE—2 DE—3 DE—4 DE—5 DE—6 2,25 >20 10 >20 >20 1,25 2. táblázat 0,3 0,62 0,62 0,62 0,62 <0,15 Tetraciklin-rezisztens Staphylococcus aureus ATCC 12715 törzzsel szemben kifejtett hatás Vegyület MGK juig/ml 6-Dezmetil-6-dezoxi-6nm«tilén-5--oxi-tetraciklin (Metaciklin) 20 6-Dezmetil^6~dezoxi-6~metilén-5--acetiloxi-tetraciklin 5 6-Dezmetil-6-dezoxi-6-imatilén-5--propioniloxi-tetraciklin 2,5 6-Dezmetil-6-dezoxi-6-im'atilén--5--ibutir iloxi-tetracifclin 2.5 6-Dezmetil-6-dezoxi-6-matilén-5--izobutir iloxi-tetraciklin 0,62 6-Dezmetil-6-dezoxi-6-meitilén-5--pivaliloxi-tetraciklin 0,62 6-Dezmetil-6-dezoxi-6->mertilén-5--dietilacetiloxi-tetraciklin 0,62 6-Dezmetil-6-dezoxi-6-jmetilén-5--kaprililoxi-tetraciklin 0,62 A 3. táblázatban a metaciklmnel, ül. 6-dezmetil-6-dezoxi-6-imetilén-5-formiloxi-tetraciklinnel végzett in vivo vizsgálatok eredményeit foglaljuk össze. A vizsgálatokhoz 12—12 egérből álló csoportokat használtunk fel. Az egereket intraperitoneális úton Staphylococcus aureus PV törzszsel fertőztük meg, és a vizsgálandó antibiotikumot orálisan adtuk be a megfertőzés utáni 4., 24., 48. és 72. órában. A PD50 jelölésen az állatok 50%-ánál védőhatást kifejtő dózist értünk. 3. táblázat Vegyület Dózis Pusztulási0 /« PD 50 mg/kg all. napon mtroll ' — 100 staciklin 80 0 40 33 20 66 10 92 25 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Dózis mg/kg Pusztulási % a 11. napon PD5( 6-Dezmetil-6-dezoxi~6-metilén-5--formiloxi-tetraciklin 80 40 20 10 0 16 24 66 15 A 3. táblázat adataiból látható, hogy az új vegyület PD50 értéke a metaciklin m:;/;"elélő értékének gyakorlatilag a fele. A 4. táblázatban a 6-dezmetil-6-dezoxL-6-meulón-5-forrniloxi-tetracikKn és a metaciklin vérben meghatározott koncentrációját foglaljuk össze. A vegyületeket csoportonként 3 nyúlnak, egyetlen orális, 100 mg/kg-os dózisban adtuk be. 4. táblázat Vegyület Metaciklin 6-Dezmetil-6-dezoxi-6-rnetilén-5-formiloxi-tetraciklin Vegyület koncentr ációj a a vérszérumban, jwg/im* 2 4 6 órával a beadás után 0.41 1,49 0,46 1.27 0.46 0,89 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 8-Dezmetil-6-dezoxi-8-metilén-5~acetiloxi~tetraciklin 10 g lla-klóir-6-dezmetil-6-jdezoxi^6-metilén-5--hidroxi-tetracíklin^p-toluolszulfonát 50 ml jégecettel és 50 ml 99—100%-os metánszulfonsavval készített oldatát 4 órán át 45—50 °C-on keverjük, majd az elegyet 1500 ml éterbe öntjük. Az olajos, sötétbarna terméket diatomaföldön szűrjük, majd metanolban oldjuk, és faszénnel derítjük az oldatot. A metanolos oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk, majd izopropanollal hígítjuk. A kapott oldatból a terméket éterrel kicsapjuk, kiszűrjük, vízmentes éterrel többször mossuk, és vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 8 g llaHklór-6-dezmetil-6-dezaxi-6-irnetilén-5-acetiloxi-tetraciklin-imezilátot kapunk. A termék McElvain-tmfferral pH = 4,6 értékre beállított 1. sz. Whatman-papíron mért R/ értéke 0,70. Oldószerként 80 : 80 : 35 : 88 arányú metilizobutilketon : etilacetát : n^butanol : víz elegyet alkalmaztunk. 2
