160084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az eritromicilamin N-arilidén-származékainak előállítására
3 1600S4 4 N-(2-jód-benzilidén)-N-eritromicil-B-amin, N-(l-etoxi-2-naftilmetilén)-eritromicil-B-amin, N-(5-klór~l-naftilmetilén)^epi-eritromicilamin, N-(2,6-dimetil-l-naftilmetilén)-epi-eritromicilamin, N-(2-fenil-benzilidén)-eritromicilamin, N-{8-hidrQXÍ-l-naftilme;tilén)-eritromicilarnin. N-i(2-m©til-4^metoxi-l-naftilmetilén)-eritromicil-B-amin, N-(2,5-dimetoxi-benzilidén)-eritromicilamin, N-(3,4-diklór^benzilidén)-epi-eritromieil-B-amin, N-(í2-klór-4-metil-tbenzilidén)-eritromicil-B-amin, N-(3-metil-5-lklór-2-piridilmetilén)-epi--eritromicilamin, N-(2-nitro-benzilidén)-epi-eritromicilamin, N^(3-hidroxi-4-metoxi-2~piridilmetilén)-epi^eritromicil-B-amin, N-(3-trifluormetil4>enzilidén)-eritromicilamin, N-(4-acetil-benzilidén)-eritromicilamin, N-.(4-trifluormetil-l-naftilmetilén)-eritromicilamin, N-i(5-nitro-2-nafitilmetilén)-eritromicilamin, N-(5-trifluormetil-3-klór-,2^piridilmetilén)-B-amin, epi-eritromicilamin, vagy epi-eritromieil-B-amin, Ni(5-nitro-2-piridilmetilén)-eritro.micilamin. A fenti vegyületek előállítása oly módon történik, hogy a megfelelő aldehidet eritromici]aminnal, eritromicil-B-aminnal vagy epi-eritromicilnaminnal reagáltatjuk. Az eritromicilamin és az eritromicil-B-amin és a megfelelő epi-aminok előállítása az eritromicin-oxiim, erítromicin-B-oxim vagy az eritromicin vagy eritromicin-B rokon származékainak katalitikus hidrogénezése útján történik. Az eritromicilamin és az eritromicil-B-amin egyaránt határozott antibiotikus aktivitást mutatnak, amely nagyságrendileg megfelel a vegyület alapját képező antibiotikum aktivitásának; ezek a származékok egyaránt hatásosak parenterálís vagy orális beadás esetén, amint ez Gram-pozitív mikroorganizmusokkal fertőzött egereken kimutatható. A találmány tárgyát tehát az eritromicilamin és az eritromicil-B-amin olyan új származékainak előállítása képezi, amelyek orális úton történő beadás esetén az eredeti eritromicin-antibiotikumofcnál jobb antibiotikus aktivitást és az emésztőcsatornában való jobb felszívódást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek in vitro és in vivo mutatott antibiotikus aktivitása legalábbis megegyezik, de legtöbbnyire nagyobb, mint az eritromicin, eritromicin-B, eritromicüamin és eritromicil-B-amin hatása. Így pl. a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók az emlős állatok Gram-pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzéseinek gyógykezelésére. Az új vegyületek ilyenirányú hatásosságának kimutatása céljából egerek csoportjait Streptomyces pyogenes kultúra injekció útján történő beadásával fertőztük. A kezelt egereknek a fertőzés után 1 és 5 órával az antibiotikum két adagját adtuk be, míg az ellenőrzőcsoportbeli egereknek csupán a gyógyszerkészítmény vivőanyagát adtuk be. Az egerek különböző csoportjaiban különböző nagyságú hatóanyag-adagokat alkalmaztunk, hogy meghatározzuk a hatóanyagok ED50-értékét (a fertőzött állatok 50%-át meggyógyító adag). Az így meghatározott EDgo -értékeket a találmány körébe tartozó 4 különböző vegyületre vonatkozólag az alábbi I. táblázatban adtuk meg. E táblázat első oszlopában a vizsgált hatóanyagok szerepelnek, a második oszlop az orális beadás esetén megállapított ED50-éritékeket, a harmadik oszlopban a szubkután beadás esetén meghatározott ED50 wéntékeket. a negyedik oszlopban pedig a szokásos kémcsöves el-20 járással meghatározott minimális gátló koncentrációkat (mic, mcg'iml-ben) adtuk meg. összehasonlításul megadtuk a táblázatban az eritromicilaminra vonatkozólag ugyanilyen módon megállapított értékeket is. IC 15 25 W 35 40 45 50 55 60 65 Vegyület I. táblázat ED50 (mg/kg -3,)" mic. p. o. s. c. meg/ml N-ibenzilidén-eritromicilamin N-szalicilidén-eritromicilaniin N-(l -nafitilmetilén)-eritromicilamin N-(34üdroxi-4-metoxí-ibenzilidén)-eritromicilamin eritroimicilaímín 15,6 3,6 0,2 10,4 2,4 0,6 28,6 2,6 0,6 33,8 1,3 0,6 26,0 2,6 0,2 Amint a fenti táblázatban megadott, ED50 -értékekből látható, a találmány szerint előállított új vegyületek az egerek S. pyogenes fertőzéseinek gyógyítása terén legalábbis egyező, de általában jobb hatásúak, mint az eritromicilamin. A találmány szerinti új N-arilidén-eritromicilamin és epi-eritromicil-aminHszárimazéikok . orális beadás esetén az eritromierlaminhoz képest nagyobb hatását további kísérletekkel is igazoltuk, annak kimutatása útján, hogy a hatóanyagokkal kezelt kutyák vérszéruma a találmány szerinti új hatóanyagok esetében nagyobb antibiotilkus aktivitást mutatott. A vérszinit-meghaítározások kivitelezése oly módon történt, hogy az egyes hatóanyagokat kapszulákban adtuk be 6—6, egyenként 6 kg és 9 kg közötti súlyú kutyákból álló csoportoknak. A hatóanyagok beadása 25 mg/kg adagolásban történt; az antibiotikumnak a vérben való koncentrációi át különböző időközökkel a beadás után határoztuk meg; ezek az időközök .1/2 órától 6 óráig terjedtek. Az antibiotikumnak 3 2
