160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására
160Ű83 i3 14 13/5 g foszforpentakloridot. A keverést —15 és ^-20 °C közötti hőmérsékleten még 2 óra hoszszat folytatjuk, majd 75 ml normál propanolt adunk az elegyhez és a keverést még további 2 óra hossziat folytatjuk —15 20 °C között. A reakició-elegyet 98 ml desztillált vízzel extraháljuk. A vizes extrakt pH-ja 0,7, melyet 24 ml tömény ammóruumhidroxid hozzáadásával 3,6-ra állítunk be jégfürdőben. A vizes elegyet ezután hűtőszekrénybe helyezzük egy éjszakára, leszűrjük és a szűrt anyagot 20 ml 50%-os hideg metanollal kimossuk. A mosást megismételjük 40 ml hideg acetonnal. A kimosott kristályokat ezután egy éjiszakára 40 °C hőmérsékletű vákuum szárító-szekrénybe helyezzük. A keletkezett termék 7—ACA, súlya 5,44 g-14. példa: Megismételjük a 13. példában leírt műveleteket azzal az eltéréssel, hogy a kiindulási anyag a 6. példa szerint előállított 47,5 g kristály. A keletkezett termék 7—ACA, súlya 13,02 g. A következő példában az aminsó felhasználásának előnyeit mutatjuk be. Az eddigi példákban 40 perces reakcióidővel dolgoztunk a szililésztereknek az amiinséból történő előállításánál. A következő "példában bemutatjuk, hogy lényegesen rövidebb reakció-idő is elegendő. 15. példa: N-klóracetil-cefalosporin C kinolin-sójából lemérünk 9,5 mmólt, hozzáadunk 70 ml alkoholmentes kloroformot, 8 ml kinolint és 5,4 ml diklór-dimetilszilánt. A bemért anyagokat 5 percig keverjük, lehűtjük —22 °C-ra és hozzáadunk 4,5 g foszforpentakloridot. A keverést —22 °C-on még 2 órán át folytatjuk, majd 25 ml normál propanolt adagolunk, majd folytatjuk a keverést 2 3/4 óra hosszat. A reakció-elegyet ezután kétszer desztillált vízzel extraháljuk, először 40 ml, másodszor 25 ml vizet használva. A vizes extraktölkat egyesítjük és vele egyenlő térfogatú kloroformmal kimossuk. A vizes oldathoz telített ammóniumhidrogénkarbomát-oldatot adunk, míg az oldat pH-ja 3,7 nem lesz. Kristályos csapadék, 7—ACA válik ki. A kristályos szuszpenziót hűtőszekrénybe helyezzük egy éjszakára, majd leszűrjük. A szűredéket kimossuk előbb 25 ml hideg vizes metanollal, majd 25 ml hideg acetonnal. A kimosott anyagot vákuum-szárítószekrényben 35 °C-on megszárítjuk. A keletkezett termék 7— ACA, súlya 1,98 g. A leírt műveleteket megismételjük ugyanilyen kiindulási anyagokkal és azonos kísérleti körülmények között azzal az eltéréssel, hogy a kinolin és a dilklór-dimetilszilán hozzáadása után a reakcióelegyet nem 5 percig keverjük, mint az előzőekben, hanem 40 percen keresztül. I« 15 20 25 S0 35 40 45 50 5S 60 65 Ilyen,. módon 1,99 g terméket kapunk, tehát a kitermelés lényegesen nem különbözik a rövidebb reakeió-idő alkalmazásánál élért kj termeléstől, melynél a termék 1,98 g 7—ACA volt. 16. példa: A 7- példa szerint előállított N4dóraeetil~cefalosporin C nátriumsójából lemérünk 5,14 got, hozzáadunk 38 ml kloroformot, 8 ml kinolint és 3,6 ml dilklór-dimetil-szilánt. A kristályos szuszpenziót 40 percen keresztül keverjük:, lehűtjük —22 °C-ra és hozzáadunk 4,5 g foszforpentakloridot. A reakció-elegy keverését 2 1/2 órán keresztül folytatjuk —22 °C-on. Az elegyet ezután —35 °C-ra hűtjük le és hozzáadunk 25 ml n-propanolt. A keverést még 2 óra hosszat folytatjuk —22 °C-on, majd 40 ml vizet adunk hozzá és a fázis Skat szétválasztjuk. A szerves fázist mégegyszer extraháljuk 25 ml vízzel. A vizes fázisokat egyesítjük és kloroformmal extraháljuk, A vizes oldatok pH-ját ezután ammániumhidrogémfearbonát telített oldatával 4,0-ra állítjuk be. 7—ACA válik ki kristályos csapadék formájában, melyet leszűrünk, mossuk 25 ml 50%-os vizes metanollal és 25 ml acetonnal. A kimosott é$ leszűrt anyagot vákuum szárító-szekrényben megszárítjuk. A keletkezett termék súlya 1,6 g. A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott tökéletesített lehasítási módszerrel különböző új cefalosporin C származékokat állítottunk elő. Ezen új közbenső termékek általános képletei a képletrajzon II. és III. jelzéssel láthatók. A II. és III. szerkezeti képleteikben R jelentése (Qj.—C4) a-halogén- vagy <j~, a-dihalogén-alkanoil-csoport, R' jelentése d—C4 alkilcsoport, C.J—C8 tercier-alkilcsoport, C 5 —C 8 tercier-aikenilcsoport, C5—C8 tercier-alkinilcsoport, fenacil-. triklóretil-, benzil-, benzhidril-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, tritil-, trimetil-szilil-, dimetü-szilil-, metüszilil-, trietilszilil-, dietil-szilil- vagy etilszilil-csopoirt; továbbá alkálifém-, alkáliföldfém-, kinolin-, ciklohexilamin-, 5-etil-2-metilpiridin-. 2-pikolin-, 3-pikolin-, 4--pikolin-, N-etilmorfolin-, N-metilmorfolin-, 2,6--lutidin-, N,N-dietilciklohexilamin-, hexametilén-tetramin-, N,N-dimetilbenzil^amin- vagy N,,N'-dibenzil-etiléndiamin-sója a fenti savaknak. A megfelelő halogén-alkanoil-csoportok példájaként megemlítjük a klóraeetil-, dikló<race^ til-, 2-klór-propionil- és 2-klór-butiril-csoportokat. A karboxil-csoportot védő R'-csoportnak nincs különösebb jelentősége. Célszerű olyan védőcsoportot használni a karboxil védésére, mely a reakció befejezése után könnyen eltávolítható a szabad 7—ACA előállítására. A cefalosporin-származékok előállításánál is azokat a karbo'Xil-esoportok'at védő műveleteket alkalmazzák, melyek a szerves kémiában általánosan ismertek. Megfelelő karboxiPcsopartot védő csoportként megnevezhetjük a metil-, tercier-butil-, 3-metil-3-butenil- és a 3-metil-3-butiiúl-csoportokat. 7
