160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására

11 emelkedik. Összeöntés közben az elegyet erélyesién keverjük. Fehér kristályos csapadék válik ki, melyet leszűrünk, lehűtjük és egy exifcátorban éjszakán át állni hagyjuk. A leszűrt kristályos anyag a N-Móracetil-cefalosporin C nátriumsója, súlya 2,5 g. Az előzőekben leírt módszerekkel elkészített, tisztított anyagot használjuk fel kiindulási anyagként a következő műveletekben. E lépésekben védett karboxil-csoportoikkal rendelkező származékokat állítunk elő, átalakítjuk halogénezőszerelkkel imino-halogenid-vegyüleitekké, majd ezeket alkoholos kezeléssel imino-éterekké alakítjuk át. Az imino-éterekből hidrolízissel állítjuk elő a 7-—ACA-t. E műveletek, részleteit a következő példákban mutatjuk be. 8. példa: Az 1. példa szerint előállított, Alngyel jelzett kristályos anyagból lemérünk 7,19 g-ot, hozzáadunk 72 ml alkoholmentes kloroformhoz, majd a kloroformos szuszpenzióhoz 8 ml kinolint és 5,4 ml diklór-diímetilszilánt adunk. Az adagolás után az oldat 30 mp-en belül feltisztul, a keverést még 40 percen keresztül folytatjuk. Az oldatot ezután lehűtjük —22 °C-iia és 4,5 g foszforpentakloridot adunk hozzá, Az elegyet —22 °C-on 2 óra hosszat keverjük, lehűtjük —32 °C-ra és hozzáadunk 25 ml normál propánéit. A n-pröpanol hozzáadásakor az oldat hőmérséklete kissé megemelkedik, vissza>hűtjü> —22 °C-ra és 2 óra hosszat keverjük. A reakeíóelegyet ezután kétszer vízzel extraháljuk, először 40 ml, majd másodszor 25 ml desztillált vizet használva. A vizes extraktumokat öszszeöntjülk és hozzáadunk a vizes oldattal azonos térfogatú kloroiföirmot. Extrahálás után a két fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 0,8-ról 3,5-re állítjuk, be telített ammóniumhidrogénkarbonát oldat segélyével. Kristályos csapadék válik ki, mely 7—ACA, a csapadékot leszűrjük és kimossuk 25 ml 50%-os metanollal. A mosást megismételjük 25 ml hideg acetonnal. a kimosott kristályos anyagot vákuum szárító-szekrénybe helyezzük és egy éjszakán át 35 °C-on tartjuk. A keletkezett termék súlya 2,4 g, tisztasága az ultraibolya elemzés szerint 93%-os. 9. példa: Megismételjük a 8. példában leírt eliárást, kiindulási anyagiként az 1. példában előállított 7,19 g A2 terméket használjuk fel. Az így kapott 7—ACA súlya 2,2 g. Hasonlóan járunk el az 1. példában, előállított Bl, B2 és B3 jelű termékekkel is. A Bl súlya 7,19 g, a belőle készült 7—ACA súlya 2,5 g. A 7,1« g súlyú B2-foől 2*01 g 7—ACA keletkezett. A 6,3 g súlyú B3 termékből 2,á g 7—ACA keletkezett. 12 10. példa: Megismételjük a 8. példában leírt eljárást, kiindulási anyagként a 2. példában előállított 5 7,5 g N-diklóracetiloefalosporin C kinolinsóját használjuk. A keletkezett termék 2.06 g 7— ACA. 10 il. példa: A 3. példában előállított 2-klór-propionil-származókból lemérünk 4 g-ot, hozzáadunk 47 ml kloroformot, 5 ml kinolint és 3,4 ml diklór-di-15 metil-szilánt. A bemért anyagokat szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük —22 °C-ra. A lehűtött reaíkció^elegyhez hozzákeverünk 2,84 g foszforpentakloridot és a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk. A reak-20 ció-elegyhez ezután 16 ml propanolt adunk és a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk —22 cC-on. A reakció-elegyet vízzel kétszer extrarháljuk, előbb 25 ml, majd 16 ml desztillált vizet használva. A vizes fázisokat egyesítjük és 25 kimossuk egyenlő térfogatú kloroformmal. A vizes fázishoz ezután telített ammóniumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, míg pH-ja 3,5-re nem áll be. 7—ACA kristályos formában kicsapódik, leszűrjük, kimossuk 16 ml 50%r-os me-30 tanollal és 15 ml hideg acetonnal. A kimosott anyagot 35 °C-on vákuum szárító-szakrényben 3 órán át szárítjuk. A keletkezett termék 7— ACA, súlya 1,02 g. 35 12. példa: A 4. példában előállított különböző N-klóracetil-cefaloisporin C aminsókat a 8. és 11. példában leírt eljárással átalakítjuk 7—ACA-vá. 4P Az így kapott adatokat összegezzük a következő táblázatban. A táblázat első oszlopa a különböző aminkoimponenseket, a második oszlop az aminsókból kiindulási anyagként felhasznált mmólokat adja meg, a harmadik oszlopban lát-45 ható a keletkezett termék súlya. Amin Só mmól 7—ACA g Kinolin 10 2-pikoHn 10 3-pikolin 10 4-pikolin 7 N-Etifcnorfaiin 10 N-Metilmorfalin 10 2,6-Lu tidin 6; 13. példa: Az 5. példában készített termékből lemérünk 21.9 g-ot és bekeverjük 220 ml alkoholmentes kloroformba. A kloroformos szuszpenzióhoz 34.3 ml kinolint és 21,5 ml diklór-dimetilszüánt adunk. A bemért anyagokat 40 percig kever-65 jük, majd lehűtjük —15 °C-ra és hozzáadunk :8