160069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-pregnadiének előállítására
9 160069 10 teflon keverővel 3G -on (±1°) keverjük. A szuszpenziót keverés közben 700 g jég és 200 ml koncentrált ammónia keverékére öntjük, végül jégecettel 7 pH értékre állítjuk be. A kivált anyagot lenuccsoljuk. vízzel mossuk, majd kloroformbon feloldjuk és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, végül vízlégszivattyúval elérhető vákuumban szárazra bepároljuk A kivált kb. 2,8 g barnaszínű kristályokat 4 : 1 arányú toluol-etilacetát-elegyben 120 g szilikagélen szűrjük. A gélszerű kristályosodó frakciókat metilénkloridban forró. állapotban feloldjuk, atmoszférikus nyomáson bepároljuik és a bepárlási maradékhoz kevés étert adunk. 1,06 -g tiszta zJ1/ '-2-klór-6a,9a-difluor-16a-metil-3,20--dioxo-11/9.17fl-dihidroxi-2l-acetoxi-pregriadiént kapunk, amelynek olvadáspontja (202°) 204°. Vékonyrétegű kromatográfiás elemzés alapján az anyalúg is, 95%,-ban az előbbi terméket tartalmazza. fa]20D ^ + 48 r. + 2 " (C = o,497). UV-spektrum: imax = 246 rmi (« = 15 800). Az infravörös spektrumban (Nujol) észlelt sávok többek között a következő hullámhosszértékeken vannak: 2,82, 5,70, 5,76, 6,15, 7,83, 8,74, 9,37, 9.91, 10,50, 10,95 és 11,25 a. 1. példa: 9.4 g /I^-6a-fluor-2-klór-16a-metil-ll/?,17a-dihidroxi-21-acetoxi-3,20-dioxo~pregnadiént 400 ml metanolban forráspontra való felmelegítéssel nitrogén légkörben 1—3° közötti hőmérsékletre lehűtjük és 15—30 perc leforgása alatt 1,7 g nátriumhidrogénkarbonátot csepegtetünk hozzá 50 ml vízben. A reakcióelegyet ezután 1—3° közötti hőmérsékleten egy éjjelen át nitrogén légkörben tovább keverjük, amikoris a reakciótermék fokozatosan kikristályosodik. Az elszappanosítás lefutását szilikagélen történővékonyrétegű kromatográfiás elemzéssel ellenőrizzük, futtatószerként pedig 1 : 1 arányú toluol-etilacetát-elegyet használunk. 10—15 órás elszappanosítás után a realkciókeverékben kiinduló anyag már nem mutatható ki. Ekkor a reakciókeveréket 2 liter vízre öntjük. A vizes keveréket többször metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatokat ismételten vízzel mossuk, .nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és teljesen bepároljuk. A kristályos nyers termékre számított hozam 7,65 g, amelynek olvadáspontja 175°. A termék vékonyrétegű kromatográfiás elemzés alapján (szilikagél, 1 : 1 arányú toluol-etilacetát-elegy) tisztának , bizonyult. További tisztítás céljából a halványsárga árnyalatú nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, amikoris első frakcióként 2,87 g A^'-Ga-fluor-2-klór-16a-metil-llí/ (?,17a,21-trihidroxi-3,20-pregnadiént kapunk, amelynek olvadáspontja (180°) 181—182°. Az anyalúgból bepárlás után további termékmennyiség izolálható. 8. példa:'. ,. '.,".. > 9,0 , g J1 . 4 -fia,9a-difluor-16a-JTietil-lljS,17a-dihidroxi-21-aoetoxi-3,20-dioxo-ipregnadiént (Flu-5 methason-acetát) 750 ml tiszta dioxanban melegítés közben feloldunk. Oldás után lehűtjük a dioxán kezdődő kristályosodásáig, majd 66 ml olyan oldatra öntjük, amelyet 36 g klórból és 500 ml tiszta propionsavból állítottunk elő, l0 végül a reakciókeveréket 7 napon keresztül 0— 5° közötti hőmérsékleten sötét helyen állni hagyjuk. ,ÁUás után, a reakció-keveréket 3 liter jeges vízre öntjük. A keveréket háromszor 500—500; ml., metilénklooriddal extraháljuk, a 15 kivonatokat, egymás után vízzel, telített vizes, nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd ismételten . vízzel mossuk. A mosott és egyesített kivonatokat nátrdumszulfát- felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban 30—35° közötti fürdőhőmérsékleten teljesen bepároljuk. Ily módon 11,7 g, /J''-6a,9a-difluor-l,2-diklór-16a-metil-11 ß, 17a-dihidroxi-21 -acetoxi-3,20-dioxo-pregnént, kapunk. A termék infravörös spektruma (metilénklorid) többek között a következő hullámhossz-értékeken abszorpciós sávokat mutat: 2,80, 3,95, 5,75, 5,95, 7,25, 8,20, 8,85, 9,45, 9,60, 10,05 és 11,35 ß. A kapott düklóridszármazék instabil és szobahőmérsékleten állás közben elbomlik. 30 , 11,7 g /J4 -6a,9a-difluor-l,2-diklór-16oHmetil-ll^,17a-dihidroxi-21-acetoxi-3,20-dioxoH.pregnént 150 ml tiszta piridinben feloldunk és az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten áll-35 ni hagyjuk. Állás közben rózsaszínből fokozatos színátcsapás^.történilk először sárga, majd barna színbe. Állás után a rea'kciókeveráket jéggel hűtött 1 liter normál sósavra öntjük. A vizes keveréket ötször, 250—250 ml metilén._ kloriddal extraháljuk, a kivonatokat egymást követően többször jéggel hűtött normál sósavval, vízzel, jéggel hűtött telített nátriumhidrogénkar'bonátoldattal, majd még egyszer vízzel mossuk. A mosott és egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban teljesen bepároljuk. A kapott barnásszínű 10 g részben kristályos nyers terméket 250 g szilikagélen (oszlopátmérő 6 cm) kromatograf áljuk, majd először 95 : 5 arányú toluol-etilacetát-eleggyel. majd 90:10 arányú, végül 80 :20 arányú toluol-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Az előpárlatolkból 60—80 frakciók bepárlás után 0,7 g /<í . 4 -6a,9a-difluor-2-klőr-16a-metil-55 -17a-hidroxi-ll/?,21-diacetoxi-3,20-dioxo-pregnadiént kapunk, amelynek olvadáspontja (240°) 246—250°, fa]20 !, = + 90° (c"== i%, .dioxanban). i„H (finomszesz:) 245 m/n («==1,4 600). 60 A 86—115 frakciókat együttesen, bepároljuk és a maradékot finomszeszből átkristályosítjuík. ., 2.4 g /}1/l -6a,9a-difluor-2-klór-l6a-Hmetil-ll y g,.l7a-65 -dihidroxi-21-aeetoxi-3,20-dioxo-pregnadiént ka-5
