160069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-pregnadiének előállítására
160069 21 12 punk, amelynek olvadáspontja 200—210° között van. [a]20 D = +61° (c=l%, dioxánban). lma x (finomszesz) 246 m/t (e = 16 100). Áz anyalúgokből bepárlás után további termékmennyiséget izolálhatunk. 9, példa: 18,0 g J1 ' 4 -6a,9tt-difluor-16a-metil-ll^,17a-dihidroxi-21-trimetilacetoxi-3,20-dioxo-ipregnadiént 1500 ml tiszta dioxánban feloldunk. Az oldatot a dioxán kezdődő kristályosodásáig lehűtjük, majd 1000 ml propionsavból és 72 g klórból készített 90.ml oldatba öntjük és 7 napon keresztül , 0—5° között sötét helyen állni hagyjuk. A reakoiókeveréket az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk,. amikoris 22,7 g AA -6a,9a-difluor-l,2-diklór-16a-metil-ll^,17a-dihidroxi-21-trimetilacetoxi-3,20-dioxo-pregnént kapunk, amely 200°-on bomlás közben olvad. A kapott 22,7 g #-6a,9a-difluor-l,2-dMór-16a-metil-ll/J,17a-dihidroxi-21-trimetilacetoxi-3,20-dioxo-pregnénre 300 ml tiszta> vízmentes piridint rétegzünk, amikoris azonnal halványbarna színű tiszta oldat képződik. Ezt 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a 2. példa szerint feldolgozzuk. A kivált 20,9 g barnás színű, kristályos nyers terméket 12 cm átmérőjű, 2300 g sziliíkagélből készített oszlopon 95 : 5 arányú toluol-etilacetát-éleggyel kromatografáljuk, Egy előfrakció 10—25 frakciók elkülönítése után a 38—61 frakciókat bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk, 4,68 g /J1/ '-6a,9a-difluor-2-klór-16-metil-llyS',17a-dihidroxi-21-trimetilaicetpxi-3,20-dioxo-pregnadiént kapunk, amelynek olvadáspontja (242°) 243—244°. [app = + 58° (c=-0 8%, dioxánban). Knax (finomszesz) 247' m« (e = 16 200). Az anyalúgök bepárlása után további menynyiségű felhasználható terméket kapunk. 10. példa: Helyi alkalmazásra megfelelő kenőcs alakú gyógyászati készítményt, amely zl1/ '-2-klór-6a,-9a-á\i luör-16a-metil-3.,20-dioxo-l Iß, 17a-dihidrcxi-21-acetoxi-pregnadiént tartalmaz, az alábbi módszerrel készítünk: Vazelin .paraffinolaj hosszabbszénláncú zsíralkoholok, Viaszok polioxietilén-szorbitán-származék, szoTíbitán-zsírsavészter konzerválószer . illatosítószer (párfőm) víz 1l > / >-24dór-6a,9a-dif luor-16a-Tnelil-3,20-dioxo-ll,i?,17a-dihidroxi-21 -nce! oxi-pregnadién Összetétel 65.% 10 % 4,6% 0,2% 0,1% 20 % 0,1% 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 da . A zsírokat és az emulgálószereket összeolvasztjuk, a konzerválószert a vízben feloldjuk és megemelt hőmérsékleten az oldatot a zsírolvadékban emuigáljuk. Lehűlés után a hatóanyag szuszpenzióját — amelyet a zsírolvadék egy részében készítünk — az emulzióba bedolgozzuk, végül az illatosítószert hozzáadjuk. 11... példa: 20 g peptont és 50 ml kukoricalekvárt „Corn Steep liquor"-t) tartalmazó 1 1 sterilizált tápoldatot 30 ml olyan növekvő Culvularia lunata kultúrával keverünk össze, amelyet ugyanebben a közegben először agáron tenyésztett gombakultúrával nyerünk ki és keverés után és 48 órán át 28°-on szellőztetés mellett ráz*zuk. Az így nyert közeghez 0,5 g Ai' /, -2~k\ór-6a-fluor-16a-metil-17o,21-diihidroxi-3,20-dioxo-pregnadien 50 ml etanolban készített oldatát adjuk és az alapkeveréket 48 órán át 28°-on tartjuk, miközben szellőztetés mellett rázzuk. A fermentáció befejezése után a táplevet nucsszűrővel leszívatjuik és a szűredéket metilénklo.riddal kirázzuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, a viszszamaradt anyagot toluol-etilacetát (1 : 1) keverékében oldjuk, majd 25 g szilikagélből készült oszlopon kromatográfiai úton elválasztjuk. Az etilacetáttal gyűjtött, vékonyrétegű kromatográfiával egységesített frakciókat etilacetátból kristályosítva /l^^-klórHÖa-fluor-iea-metil-ll;/?,17a,21-trihidroxi-3,20-dioxo-pregnadiént kapunk, amelynek olvadáspontja 181— 182°. A kapott terméket ecetsavanhidriddel és piridinnel tob. 0°-on aeetilezve nyerjük a Al/l-2--Mór-6a-fluor-16a-metil-lli/?,17-dihidroxi-21--acetoxi-3,20-dioxo-pregnadiént. A kiinduló anyagot az ismert Ai '''-6a~íluor-16a-metil-17a,21-dihidroxi-3,20-dioxo~pregnadién-21-acetát klórozása majd dehidroklórozása által (Id.. 933 859 sz. brit szabadalmi leírás V. példa) az 1. és 2. példában megadott módon nyerhetjük. 12. példa: 14.3 g /l'/'-ea^a-difluor^-klór-iea-metil-ll^,.17a-d ihi d roxi-2 l-acetoxi-3,20-dioxa-pregnadient [2-klór-flumetazon-21-acetát] 950 ml metanolban forráspontig való melegítéssel és nitrogén átvezetése mellett oldunk. Ezt követően a kapott oldatot . nitrogén-atmoszférában 0—5°-ra hűtjük le, majd 10 percen át 3,2 g nátriumbikarhonát 38 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióoldatot ezután 2—3 napon át 0^ 53 hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában tovább keverjük és ennek során a reakciótermék fokozatosan kikristályosodik. Az elszappanosodás lefolyását szililkagélen 1 : 1 arányú toluolaeeton elegy alkalmazásával vékonyréteg-kromatográfiával szabályozzuk. Amikor a reaíkeió-6
