160004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására
1968, 112 és a Chem. Abstr. 64 : 6612c referátum. A közleményekben leírt eljárásokkal olyan izokinolin-származékokat állítottak elő, amelyek természetben található bonyolult vegyületek (pl. alkaloidok) totálszintézisének közbeeső termékeiként, analitikai reagensként vagy helyi érzéstelenítőként használhatók. A szakirodalomban nem található azonban olyan említés, amely ezeknek az ismert vegyületeknek a vérkeringési rendszerre gyakorolt hatására és a vegyületeknek ilyen terápiai alkalmazhatóságára vonatkozna. Ilyen hatás csak a találmány szerinti új vegyületeknél tapasztalható. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületeket a találmány szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R 4 közül az egyik rövidszénláncú, alkoxi-csoportot, a másik hidrogént jelent, és n jelentése a fenti, dezalkilezünk, és ha szükséges, a kapott l-szubsztituált-6- vagy 7--hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroxilcsoportját szelektíven acilezzük. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket könnyen előállíthatjuk pl. úgy, hogy 3- vagy 4-alkoxi-fenetilamint egy (III) általános képletű savval, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, a reakcióelegyet néhány órán át olajfürdőn melegítve, majd a kapott amidot melegítés közben foszforpentoxiddal reagáltatjuk, és az így előállított l-szubsztituált-6- vagy -7-alkoxi-3,4-dihidroizokinolint nátriumbórhidriddel hidrogénezzük. Az említett vegyületek R3 vagy R 4 szubsztituense előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoport vagy egy más, 1—6 szénatomszámú alkoxi-esoport. A találmány szerinti dezalkilezést isbert módszerek alkalmazásával végezhetjük. Így például a reakciót előnyösen savas hidrolízissel hajtjuk végre, amikor is a (II) általános képletű vegyületet egy erős szervetlen savval, például sósavvá! vagy hidrogénbromiddal kezeljük. A reakciót előnyösen melegítés közben, egy ásványi sav tömény vizes oldatában hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a kapott terméket, vagyis a megfelelő 6- vagy 7-hidroxitetrahidroízokinolin-vegyületet kristályos alakban csaphatjuk ki a reakcióelegyből. A hidroxil-csoport szelektív acilezését oiy módon végezzük, hogy a vegyületet savas, pl. hidrogénhalogenidet tartalmazó reakcióelegyben valamely 1—6 szénatomszámú alkanoilhalogeniddel, például acetil-, propionil- vagy butirilhalogeniddel kezeljük. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. Oldószerként kloroformot, diklóretánt, dimetilformamidot vagy a reagensként használt alkanoilhalogenidnek megfelelő zsírsavat használunk. Az így előállított (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületeket szabad bázis vagy só alakjában használhatjuk gyógyászati célokra. A vegyület említett, két alakja ismert módszerek 4 alkalmazásával könnyen átalakítható egymásba. A vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit előnyösen az alábbi savakkal képezzük: szervetlen savak, mint sósav, hidrogénbromid, 5 perklórsav, salétromsav, kénsav vagy foszforsav, szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, aszkorbinsav, jo hidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, aminobenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szulfanilsav, aszparaginsav vagy glutaminsav. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyülete-15 ket használhatjuk gyógyászati készítmények alakjában is, amelyek a hatóanyagokat enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti adalékanyagokkal összekeverve, ill. kombinálva tartalmazzák. Adalékanyagként célszegy rűen olyan vegyületeket használunk, amelyek nem reagálnak az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületekkel. Ilyen például a zselatin, laktóz, glukóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, 2=k benzilalkohol, gyanták és más ismert gyógyszeradalékok. A gyógyászati készítményeket elkészíthetjük például tabletta, drazsé, pilula vagy kapszula alakjában vagy folyékony alakban, így oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. A -.íj gyógyszereket sterilizálhatjuk és/vagy hozzáadhatunk különféle segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket. A készítmények egyéb gyógyászati hatású anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjait az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa 15 g l-ciklohexilmetil-6-metoxi-l,2.3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, 150 ml 47%-os hidrogénbromid és 0,3 ml vizes hipofoszforsavoldat. keverékét 5 órán át forraljuk visszafolyató' hűtő alatt. Lehűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályokat melegítés közben 300 ml vízbea oldjuk, majd 300 ml 35%-os sósavat adunk az oldathoz. Ezután a keveréket állni hagyjuk, és a kapott kristályokat kiszűrjük. A kristályos terméket 0,5%-os. sósavból átkristályosítva 11,9 g l-ciIdohexilmetiI-ö-hidrcxi-l,2,3,4-tetrahidroizc""' ^oün-hidroklocidot kapunk színtelen pikkelye;; kritályok alakjában. Hozam: 81,7%. A term-5k 251—253 "C-on olvad bomlás közben. Az előbb) terméket metanol-éter elegyből átkristályosítva 25'3—255 "C olvadáspontú színtelen finom tű'? kristályos anyagot kapunk. Elemi összetétele: Ci,iH2rt ON-NCl Számított: C 68,14% II 8.58% N 4.97% Cl 12,57% Talált: C 68,19%, H 8.69% N 4,85% 2
