160004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. I. 23. (TA—1039) Japán elsőbbsége: 1969. I. 25. (44—5491) Közzététel napja: 1971. VII. 29. Megjelent: 1973. I. 30. 160004 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 35/10; 35/12 Feltalálók: Yamiato Eisaku vegyészmérnök, Saitama-ken, Miura Yuji vegyészmérnök, Saitama-ken, Wada Masao vegyészmérnök, Saitama-ken, Sekiguchi Toshio vegyészmérnök, Kanagawa-ken, Kawianishi Masazumi vegyészmérnök, Tokio-to, Sato Masanori vegyészmérnök, Saitama-ken, Hoshiyama Masao vegyészmérnök, Tokio-to, Magao Taku vegyészmérnök, Saitama-ken, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku CO. Osaka, Japán LTD. cég, Eljárás tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására 1 A találmány új 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származékok előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük, ahol R1 és R 2 közül 5 az egyik hidroxü-csoportot vagy 1—6 szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot, a másik hidrogénatomot, n 1 és 3 közötti számot jelent. A találmány tárgyát képezi az említett vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savad- io díciós sóinak előállítása is. Azt találtuk, hogy az említett új tetrahidroizokinolin-vegyületek és savaddíciós sóik perifériás értágítóként használhatók. Így például az (I) ál- 15 talános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületek az l-(4~hidroxifenil)-l-hidroxi-2-n-butüammoetán-szulfáttal egyenértékű vagy annál erősebb értágító hatást fejtenek ki a karotid artérián. 8—16 kg súlyú kutyákon végzett kísérleteink so- 20 rán, amikor a kutyának 0,3 mg/kg dózisban intravénásari adtuk be a vizsgált vegyületeket, különösen az alábbi vegyületek mutattak az említett ismert vegyületnél feltűnően erősebb értágító hatást a karotid artérián: 1-ciklohexilmetil- 25 -6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid és annak 0-aeetil-, 0-propionil- és CPbutiri]észtere, l-ciklohexilmetil-7-hídroxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid és annak 0-acetil-. 0-propionil- és O-butiril-észtere, valamint az 1- 3(j -(riklohexiletil)-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületek ezenkívül .jelentős értágító hatást fejtenek ki a bőrben is. Néhány közülük, így az l-ciklohexilmetil-7-butiril-oxi-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, az l-(2--ciklohexiletil)-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid és az l-(3-ciklohexilpropil)-7--hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 4,0—4,5 kg súlyú nyulaknak 5 ^g/fül dózisban beadva a papaverinhez képest 3-szoros erősséggel növelték a véráram sebességét a nyúl aurikuláris véredényében. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-vegyületek toxicitása viszonylag csekély. Így például az egérnek intravénásán beadott 1-ciklohexilmetil-6-ffidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokmolinfoszfát akut toxicitása (LD50) 85, mg/kg. Ezeket a vegyületeket az ismert Bischler-Napieralski izokinolinszintézis analógiájára,szintetizáljuk, és az éterhasítást ismert műveleti lépések alkalmazásával végezzük. Hasonló szerkezetű kmolinszármazékok előállítási eljárását ismertetik az alábbi közlemények: Chem. Ber. 64B, 1533 (1931); Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 6, 497 (1958); Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 13, 921 (1965); Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 16, 455 (1968); Annalen der Chemie 497, 47 (1932); Helv. Chim. Acta 49, 798 (1966); J. Chem. Soc. (C) 160004
