159999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására

3 159999 4 általános képletű ftálimidoacilhalogenidek — ahol R3

jelentése a fent megadott, és X halogénatomot jelent — reakciójával állíthatók elő. Az egyik, találmány szerinti eljárásváltozatot az (A) reakcióegyenlet írja le. A képletekben 5 Rí, R2

, R3 és R4 jelentése a fent megadott. Az eljárás során a (III) általános képletű indol-származékokat (II) általános képletű 1--ftálimidoacil-indol-vegyületekké aeilezzüík. Az acilezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az 10 indolvegyületet lúgos reagenssel fémsóvá alakítjuk, majd a kapott fémsót a (IV) általános ,'; képletű ftálimidoacilhalogeniddel reagáltatjuk. ji Lúgos reagensként nátriumhidridet, nátrium- / amidot, káliumamidot vagy hasonló vegyülete- fa bet alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szer- ! ves oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. dimetilformamidot, benzolt, toluolt, xilolt vagy hasonló vegyületeket, ill. azok elegyeit alkalmazhatjuk. 20 A reakciót szobahőmérsékleten, vagy annál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthajtuk végre. A (III) általános képletű kiindulási indol- 25 -vegyületeket pl. a (VII) általános képletű fenilhidrazon-származékok — ahol R|, R2 és R-; jelentése a fent megadott — Fischer-ciklizációjával állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű vegyületek előállítása során a (VIII) általános so képletű fenilhidrazin-származékokat — ahol Rt jelentése a fent megadott — vagy sóikat (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R2 és R4 jelentése a fent megadott. A (III) általános képletű indol-,származékokat úgy is 35 előállíthatjuk, hogy a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket közvetlenül, a (VII) általános képletű fenilhidrazon-származék elkülönítése nélkül reagáltatjuk. 40 Egy másik eljárásváltozat szerint a (III) általános képletű l-ftálimidoacil-indol-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű fenilhidrazon-szármiazékokat (IV) általános képletű ftálimidoaoilhalogeniclekkel a 45 megfelelő (V) általános képletű ftálimidoacil-fenimidrazon-származékdkká acilezzük, — ahol Rí, R2, R?, és R/, jelentése a fent megadott, majd a kapott ftálimidoacil-femlhidrazon-származékot megnövelt hőmérsékleten kezeljük. 50 A (VII) általános képletű fenilhidrazon-származékok és a (IV) általános képletű ftálimidoacilhalogenidek reakcióját savmegtkötőszer •— azaz a reakció során lehasadó hidrogénhalo- g5 genid megkötésére vagy semlegesítésére alkal- , mas reagens — jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióban a reagensekkel legalább akvivalens mennyiségű savmegkötőszert használunk fel. Savmegkötőszerként pl. szervetlen bázisokat, 60 így alkálifémhidroxidokat, alkálifémkarbonátokat és hasonló vegyületeket, vagy tercier szerves bázisokat, így piridint, trietilamint, tributilamint, N-metilpiperidint, dimetilanilint és hasonló vegyületeket használhatuírfk fel. A reak- fi* cióft előnyösen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, étert, tétrahidrofuránt, piridint, dioxánt vagy hasonló anyagokat, vagy azok elegyeit alkalmazhatjuk. Ha savmeg'kötőszerként szervetlen bázist használunk, a felsorolt szerves /oldószereket vízzel elegyíthetjük. A reakciót rendszerint kb. —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, egyes esetekben azonban magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Az így kapoÄ (V) általános képletű ftálimidoaoil-fenilhidrazon-származékoikat Fischer-ciiklizációval (II) általános képletű 1-ftálimidoacil-indol-vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót előnyösen katalitikus, vagy annál nagyobb mennyiségű sav jelenlétében hajtjuk végre. Savként pl. ásványi savakiat, így sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforáavat vagy polifoszforsavat, szerves savakat, így ecetsavat vagy hangyasavat, Lewis-savakat, így cinkkloridot, alumíniumkloridot, sztannikloridot vagy bórtrifluoridot, vagy a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében végezzük. Oldószerként rövidszénláncú alfcanolokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy terc.butanolt, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, szerves savakat, így hangyasavat vagy ecetsavat, vagy egyéb szerves oldószereket, így kloroformot vagy ciklohexánt alkalmazhatunk. A reakciót melegítés közben, előnyösen 50—250 °C-on hajtjuk végre. A (II) általános képletű l^ftálimidoacil-indol-származékokat a (VI) általános képletű ozonid közbenső termékeken keresztül alakítjuk a kívánt (I) általános képletű benzodiazepm-származékok'ká. A (VI) általános képletben Rí, R2, R3

és R/, jelentése a fent megadott. Az l-ftálimidoacil-indol-származékok ózonolíziséhez reagensként ózont, ózon-oxigén elegyet, ózon-nitrogén elegyet, ózon-levegő elegyet, vagy hasonló elegyeket használhatunk fel. A (II) általános képletű 1-ftálimidoacil-indol-származékokat vagy savaddiciós sóikat szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljük és ózonnal reagáltatjuk. A reakciót addig végezzük, amíg az elegy kb. 1 mólekvivalens ózont abszorbeál. Oldószerként pl. ecetsavat, hangyasavat, metanolt, széntetrakloridot, metilénkloridot, kloroformot, etilacetátot vagy. hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklete n, vagy annál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (I) altalános képletű vegyületek előállításához az ozonid közbenső termékek elkülönítésére nincs szükség. Az ozonid közbenső termékek és hidrazinszármazékok, így hidrazmhidrát vagy fenilhidrazin reakciójával (I) általános képletű benzodiazepin-származékdbat kapunk. A hidrazin-származékokat az 1-ftálimidoacil-indol-származékkal vagy az ozonid-vegyülettel legalább ekvivalens mennyiségben használjuk fel. A reakciót rendszerint oldószer vagy oldószer-