159867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált gyűrűrendszert tartalmazó aminopiridinek előállítására

159867 4 génezendő reakciókeverékhez valamely dehidratáló anyagot, pl. vízmentes nátriumszulfátot vagy magnéziumszulfátot adunk. A redukció, elvégezhető azonban neszcensz hidrogénnel is, erre a célra pl. cink/sósav, ón/sósiay, vas/sósav vagy a kénhidrogén sói alkohol/víz jelenlétében kb. 70—120 °C közötti hőmérsékleten váltak be, vagy víztartalmú éteres oldószerben aktivált alumíniummal 20—40 °C közötti hőmérsékleten, vagy ón-II-klorid/sósav keverékével dolgozunk. Az aminocsoportok végső acilezése önmagában ismert módszerekkel történhet a megfelelő savkloridokkal, savanhidridekkel, észterekkel vagy a megfelelő ketének felhasználásával. Ha a vegyület több nem-acilezett aminocsoportot tartalmaz, akkor részleges acilezés is lehetővé válik, vagyis ilyenkor csak egy aminocsoport. acilezéséhez elegendő mennyiségű acilezőszert használunk, míg a nem-acilezett aminocsoportot — ha savhalogeniddel acilezünk — hidrcJdkanidsóvá alakítjuk át. Az acilezésnél gyakran közvetlenül a katalizátortól mentesített hidrogénező oldat is felhasználható. Mivel a szabad amin többnyire oxidációérzékeny, előnyösen nitrogénatmoszférában dolgozunk. A képződött vegyületeket önmagában ismert módszerrel sókká alakítjuk át. A kapott aszimmetrikus szénatomot tartalmazó és általában racemát alakjában képződött vegyüleketek ismert módon, pl. optikailag aktív savval az optikailag aktív izomerekké választjuk szét. Olyan eljárásváltozat is lehetséges azonban, ahol, már kezdetben optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulóanyagokat használunk, így a végtermék megfelelően tiszta optikailag atotív alakiban, illetve diaisztereoimer konfigurációval nyerhető. A találmány szerinti eljárásnál használt kiindulóanyagok új vegyületek. Ezek előállítása pl. úgy történhet, hogy valamely XXII. általános képletű vegyületet valamely XXIII általános képletű vegyülettel — amely képletben az egyes szubsztituensek jelentése a fenti — oldószeres közegben vagy oldószer nélkül, célszerűen 0— 2O0 °C köaöttii feőtmérsékteten jsíavkötöanyag! jelenlétében reagáltatunk. Savkötőanyagként pl. a reakcióba vitt amin feleslegét vagy tercier aminoikat, niátriumkiarjbioinétot, káliumkarbotnátot stb. használunk. Különösen fontos kiindulási anyag a 6-klór-3^nitro-2-amino-piridin, amelyet pl. 2,6-diklór-3-nitro-piridinből vizes ammóniaoldattal 100 °C-on készítünk. További kiindulóanyagok előállítását ismertetjük az A, B és C példákban. A példa 6-klór-3Hniitro-2-aimiino piridin 4 g 2,6-diklór-3-nitro piridin (kb. 0,02 mól) 60 ml alkoholban készített oldatát kb. 0,04 ml vizes ammóniaoldattal (amelyet 2,2 g ammóniumkloridból és 1,6 g nátriumhidroxidból 15 ml vízben készítettünk) reagáltatunk és a keveréket további 60 ml alkohol hozzáadása után bombacsőben 2 óra hosszat forrpont-hőmérsékletű víz-5 fürdőn melegítünk. A reagáltatás után a reakciókeveréket lehűtjük, a kikristályosodott terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 195—196 °C, hozam 3 g. 10 B példa 2-indanil-(l )-amino-5-nitro piridin 15 20 g 2-klór-5-nitro piridin, 25 g 1-aminoindán, 25 g káliumkarbonát és 70 ml n-propanol keverékét 3 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A kivált szervetlen sókat forrón leszívatjuk. Kevés benzin 20 hozzáadása után a szűrletből a XXIV képletű 2-indanil-(l)-amino-5-nitro-piridin, kikristályosodik; olvadáspont 135—137 °C, hozam 16 g. C példa 25 2-amino-3-nitro-6-[5,7-dimetilindanil-( 1)]-amino piridin. 56 g 2-amino-3-nitro-6-klór piridin, 59 g 5,7-30 -dimetil-1-aminoindán, 46 g káliumkarbonát és 100 ml n-propanol keverékét 2,5 óra hosszat keverés közben visszafolyté hűtő alkalmazásával forraljuk. A kivált szervetlen sókat forrón leszivatjuk. A szűrletből a XXV képletű 2-amino-36 3-nitro-6- [5,7-dimetilindanil-( 1)] -amino-piridin kikristályosodik, olvadáspontja 157—159 °C. Hozam 78 g. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati 40 készítmények előállítására alkalmasak. Az utóbbiak egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ilyen vegyületek más, gyógyászatilag hatásos anyagokkal, valamint adott esetben további gyógyászati vivőanyagokkal alkotott ke-45 vérekéit tartalmazzák és enterális, parenterális, orális vagy perlinguális gyógyászati készítmények, illetve gyógyszerek alakjában alkalmazhatók. 50 1. példa 21 g i

2-amiiniOH3-:niitiiot-i6-'[iinjdanil-'(l)]-iaimioo-(piridint 15 g Raney-nikkel és 30 g magnéziumszulfát jelenlétében 500 ml dioxánban 50 °C-on 55 és 40 att nyomás alatt hidrogénezünk. A hidrogénezésnél használt oldatból a katalizátort és a dehidratáló szert eltávolítjuk, majd ezután keverés közben 13,5 g klórhangyasavas etilésztert adunk hozzá. Ezután kb. 100 ml étert adagolunk. 60 A kívánt termék néhány perc leforgása alatt kezd a reakcióelegyből kikristályosodni. A kikristályosodott terméket etanolból — átkristályosítjuk. A kapott II. képletű 2-amino-3-karbetoxi-amino-6- [indanil-( 1)] -amino-piridin-hid-65 rolkloriid öűrvaidátspioinitjla li87—1189 °C; hozam 12 g. 2