159854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H,4H]-dionok előállítására
3 159854 4 gesen kedvezőbb, mint a klórdiazepoxid néven nappali nyugtatóként forgalomban levő 1-benzil-7-klór-^3H^li4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dioné. Jelen esetben a II általános képletű kiindulási vegyületek előállítására az o-nitro-N-alkilhippursavon át vezető utat választottuk, ez redukálással, és azt követő gyűrűzárással átalakítható a kívánt l,4-benzodiazepin-2,5-dionná (lásd az [A] reakciósémát). Meglepő, hogy ez a labilisnak ismert gyűrűváz az előbb vázolt arilezési reakció viszonylag igen szigorú kö-, rülményei között megmarad. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 4-Etil-l-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2,5--(lH,4H)-diom 10,2 g (0,05 mól) 4-etil-3H-l,44)enzodiazepm-2,5-(lH,4H)-dion, 10 g rézpor, 10,2 g káliumacetát, 1 g réz(I)klorid és 80 g brómbenzol keverékét autoklávban 160°-on 6 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után metilénkloriddai hígítjuk a reakciókeveréket, és kovaföldön át leszívatjuk, a szűredéket híg ammóniaoldatta] rázzuk a rézsómaradékok eltávolítására, majd a metilénkloridot elpárologtatjuk. Izopropiléter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Toluol és izopropiléter elegyébői átkristályosítva 5,0 g színtelen kristályt kapunk. Olvadáspontja 126—127°. 2. példa: 4-Etil-8-klór-l-fenil-3H~l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion 5 g 4-etil-8-klór-3H-l,4-benzodiazepin-2,5--(lH,4H)-dion, 5 g rézpor és 2,5 g káliumacetát keverékét 100 ml brómfoemzollal visszatoló 15 20 25 30 35 40 lyatás közben 6 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket az 1. példával analóg módon féldolgozva 5,2 g színtelen kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 190—192°. 3. példa: 4-Etil-8-klór-l-(2-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-<lH,4H)-dion 10 g 4-etit-8-íklór-3H-l,4-benzodiazepin-2,5--(lH,4H)-dion, 5 g rézpor, 1 g réz(II)szulfát és 100 ml o-klór-ibrómbenzol 90°-ra melegített keverékéhez 30 perc alatt részletekben hozzáadunk 4,5 g káliumacetátot, és a reakciókeveréket keverés közben további 9 óra hosszat 170—180°-on tartjuk. Az 1. példában leírt módon való feldolgozás után kapott nyersterméket metilénkloridban oldjuk, és metilénkloridból kiülepített 400 g kovaföldből álló oszlopra öntjük. Metilénklorid és metanol 97:3 arányú elegyével eluálunk. A kívánt vegyület az első fraikcióban van. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot izopropíléterből átkristályosítjuk. Hozam 2,5 g. Olvadáspontja 162—164°. 4. példa: 4-Etil-8-klórHl-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion 6 g 4-etil-8-klór-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,-4H)-dion, 4,5 g rézpor és 60 ml o-brómpiridin keverékéhez 90°-on keverés közben 1 óra alatt részletekben 2,6 g káliumacetátot adunk, és 90— 95°-on még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket a többi példával analóg módon dolgozzuk fel. Izopropiléter és metilénklorid elegyébői átkristályosítva 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 229—230°. A példákban leírttal analóg módon állíthatók elő a következő I képletű vegyületek is. Példa Rí R2 R3 Op. °C Hozam, % 5. fenil —CH3 —H 162--163 78 6. fenil —CH3 —Cl 209--210 82 7. p-toluil —CH3 —Cl 190--192 53 8. p-toluil -C2 H 5 / CHs —Cl 206--207 49 9. fenil —CH \ CH3 —Cl 178--180 72 10. o-klórfenil -CH3 —Cl 165--167 54 11. fenil -(cm ji—CH3 —Cl 153--154 69 12. fenil —CH2 •CH=CH2 —Cl 128--130 77 13. fenil —C2 H g —CH3 154--155 70 14. o-nitrofenil —JC2 H 5 —Cl 199--201 61 15. o-fluorfenil —C2H5 -HCl 165--167 55 16. 4-klór-2-<piridil —C2H5 —Cl 187--188 58
