159814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
159814 A (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű indol-származék — ahol X, Y és R jelentése a fenti — és cianometilaűkohol egy reakcióképes észterének reakciója útján állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű 2,3-diíhidro-lH-l,4~ -benzodiazepin-származék előállításának folyamatát tehát a csatolt rajzon bemutatott (A) reakcióegyenlettel szemléltethetjük. Valamennyi lépés simán végbemegy és nagy hozamban adja a kívánt terméket, ezért agyakorlatban ezek a lépések igen előnyösek. A találmány sszerint az (I) általános képletű 2,3^dihidro-lH-l ,4-benzodiazepin-száirmazékot a (IV) általános képletű piperazino^benzofenon-származékból állítjuk elő az utóbbit egy megfelelő oldószerben, mint vízben, vagy alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, vagy piridinben egy hidrolizálószerrel melegítve. Hidrolizálószerként például alkálihidroxidokat, így nátriumhidroxidot vagy káliumlhidroxidot, alkálikarbonátokat, így káliumkarbonátot, alkáli földfém-hidroxidokat, így báriumlhidroxidot vagy kalciumhidroxidot, vagy ammónium-vegyületeket, így ammóniumhidroxidot használunk. Alkálihidroxidok vagy alkáli földfém-hidroxidok használata különösen előnyös. A reakciót általában emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. A (IV) általános képletű 2~(dioxo-piperazino)-benzofenon-származék enyhébb körülmények között végrehajtott hidrolízise során egy közbenső termékeit kapunk. Különleges körülmények, így alkalmas reakciáhőmérséklet és -idő megválasztásával elérhetjük, hogy egy (III) általános képletű N1--benzoilfenil-N2 -,kariboxikarbonil-etiléndiamin-származék — ahol X és Y jelentése a fenti — keletkezzék. A (III) általános képletű N2-karboxikarbonil-ertiléndiamin^származék szintén átalakítható a kívánt (I) általános képletű 2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin-szármíazékká. A találmány szerinti eljárással például az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 5-fenil-2,3-dihiidrö-lH-l,4-ibenzodiazepin 5-fenil-7-klór-2,3-dimdro-lH-l,4-benzodiazepm 5-fenil-8(vagy 6)-klór-2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin 5-fenil-7-^bróim-2,3-dijhidro-lH-l,4Hbenzodiazepin 5-(o-tklórfenil)-2,3-dihidro-lH'-l,4-benzodÍ!azepin 5-(o-klörfenil)-7-klór-2,3-diihidro-lHnl,4--benzodiazepin 5-(o-fluorfenil)-2,3Hdi!bidro^lH-.l,4-benaodiiazepin 5-(o-fluorfenil)-7-klór-2,3-dihídro-lH-l,4--benzodiazepin 5-(p-klórfenil)-7-klór-2,3-diihidro-lH-l,4--"benzodiazepin 5-(p-brámfenil)-7-klór-2,3-dihidro-lH-l,4_ -benzodiazepin 10 szerves savakkal képezett sói (pl. citrátjai és szukcmátjai). Az (I) általános képletű 2,3-dihidro-lH-l,4--benzodiazepin-származékot előállíthatjuk egy 5 másik, az előbbinél valamivel összetettebb módon is, amint azt a (B) reakcióegyenletben bemutatjuk. A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű N^benzoiifenil-N^kanboxikarbonil-etiléndiamin-származék emelt hőmérsékleten való melegítésével állítjuk elő. A dekarboxileződés rendesen 150—250 C° közötti hőmérsékleten végbemegy. A reakció oldószer nélkül is végbemegy, de végre lehet hajtani oldószerben, mint glicerinben, naftalinban, kinolinban vagy tetralinban is. Ezzel az eljárással, mely a találmány tárgyát képezi, például az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 20 N1 -(2'-(benzoilfenil)-N 2 -formil-etiléndiamin N: -(2'-benzoil-4'-klór-fenil)-N 2 -formil-etiléndiamiin Ní -(2 , -benzoil-5'-klór-fe,nil)-N 2 -formil-etilénddamin N1 -<2'-benzoil-4'-bróm-fenil)-N 2 -formil-etiléndiamin Ni-p'-íoHklór-benzoilJ-fenill-N^formil--etiléndiamin 30 N^P'-ío-klór-benzoiy^'-klór-fenill-N 2 -formil-etiléndiamin N1 -[2'-(o-fluor^benzoil)-4 , -klór-fenil]-N 2 -formil-etiléndiamin NJ -![2'-(p-klór-benzoil)-4 , -klór-fenil]-N 2 -formil-etiléndiamin Ni-[:2'-(p-bróm-benzoil)-4'-klór-fenil]-N2 -formil-etiléndiamin. 25 35 A (II) általános képletű vegyületet is átalakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű 2,3-di-Mdro-lH-l,4-benzodiazepin-szárrnazékká. A reakciót hasonlóképpen hajtjuk végre, mint ahogy a (IV) általános képletű 2-(dioxopiperazino)-benzo&non-származék fentebb említett átalakítását (I) általános képletű vegyületté. A (IV) általános képletű 2-(dioxopiperazino)-benzofenon-származékot előállíthatjuk az (V) általános képletű piperazino-indol-származékból egy mégfelelő oxidálószerrel. Oxidálószerként használhatunk például ózont, hidrogénperoxidot, per-savakat, így perecetsavat, perhangyasavat vagy perbenzoesavat, továbbá krómsavat vagy permanganátot és más vegyületeket. A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként vizet, ace-55 tont, széntetrakloridot, ecetsavat, kénsavat és más hasonlókat használunk. A reakciót általában szobahőmérsékletein hajtjuk végre, időtartama körülbelül 24 óra. Az, előbb leírt eljárással például az alábbi 2--(dioxo^piperazino)-benzofenon-száirmazékokat állíthatjuk elő: 45 50 és a felsoroltak szervetlen savaikkal képezett 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-benzofenon sói (pl. hidrökloridjai és foszfátjai) továbbá 65 2-(2",3"-dioxo-piperazino)-5-Jklór-benzofenon
