159801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin acilezett származékainak előállítására
13 szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml etilacetát és 10 ml éter elegyében oldjuk, és egy éjszakára jégszekrényben állni hagyjuk. Ilyen módon 2,5 g, az előbbivel azonos minőségű anyagot kapunk. Össztermelés: 7:2,5%. A kapott termék minden tisztítás nélkül felhasználható a szintézis következő lépésénél. Elemzési célokra a fentiekben kapott anyagot etilacetátban addig kristályosítjuk át, míg a termék olvadáspontja állandó értékű nem lesz. A fehér kristályos anyag vízben oldható, éter és etilacetát kevéssé oldja. Elemzés: C7 H 9 0:,NS = 187,21 Számított: C% 44,9:1 H% 4,85 N% 7,49 S% 17,3 Talált: 44,7 4,0 7,6 17,1 Ultraibolya spektrum a) 0,1 N sósavas etanolban Maximum: 225 m,u Eic " m =666 b) 0,1 N nátriumkarbonát-tartalmú etanolban Maximum: -251 m,«. Ei°cm =564 Infravörös spektrum (kloroformban) Karbonil-csoport abszorpciója: maximum 168:9 cm_1 -nél NH-fkötés sávrendszer utolsó tagja 3560 cm_1 -nél OH-1 maximum 3210 cm körül. Legjobb tudomásunk szerint az említett vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. F) lépés: 2-(tercier butoxi-karbonil-ftálimido-metil)-5-aminometil-2,3-dihidro^l,3-tiazin_ -4-karbonsav-y-laktámja. (VIII. általános képletű vegyület, R tercier butil, Rí = H—, Y = f tálimido—) 18,72 g 2,3-dioxo-4-acetil-tiome:til-(5iH)-pirrolidint oldunk 300 ml 5%-os metanolos p-toluolszulfonsav-oldatban, majd a kapott oldatot 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletig lehűlni, majd —50 C°-ig hűtjük le, és cseppenként 39,5 ml 2N töménységű metanolos ammóniumacetát oldatot adunk hozzá. A művelet befejeztével nitrogén atmoszférában 30 g ftálimido-'malonaldehid-enamin-tercier-ibutilésztert adunk hozzá, majd keverés közben néhány percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuurn^desztillációval eltávolítjuk, a maradékot vízmentes benzolban felszuszpendáljuk, majd 12 órán keresztül visszafolyatós hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás köziben a párlatból a vizet folyamatosan elválasztjuk. A lényegileg eritro izomerből álló maradékot 200 ml metanolban felszuszpendáljuk, majd a kristályokat leszívatjuk. A terméket 14 ezután tisztítás céljából vízzel, metanollal, majd éterrel digeráljük, dimetilformamidban oldjuk, s az oldathoz metanolt adunk. Ilyen módon 16,6 g 250 C°-os olvadáspontú 5 fehér kristályos terméket kapunk (az elméleti termelés 40%-a), mely metanol-kloroform elegyben oldható, tiszta metanolban kevéssé oldódik, benzolban és éterben pedig oHihatatlan. Elemzés. C2 oH 21 05N 3 S = 415,47 10 Számított: C%. 57,8 H% 5,10 N% 10,11 S%, 7,72 Talált: 57,7 5,4 9,9 7,9 15 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomb an. 20 G) lépés: 2-(a-tercier-butoxi-karibonil-aminometil)-i5-aminometil-2,3Hdiliidro-l,3-tiazin-4-kar:bonsav-y-laktám-klórhidrát. (VIII. általános képletű vegyület (klórhidrát) R = = tercier butil—, Rt = H—) 25 16,6 g 2-i(a-tercier-.butoxi-karbonil-ítálimido-met il)- 5-aminometil- 2,3-dihi dro-1,3-tiazin-4--karbonsav-y-laktámot beadagolunk 32 ml dimetilformamidba, majd az oldathoz nitrogén 30 atmoszférában, igen lassan, keverés közben hozzáadunk 22 ml 2 mólos töménységű dimetilformamidos hidrazinhidrát-oldatot. A beadagolás után az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A keverés befejezte után 30 perccel az elegyhez 44 ml N sósavoldatot adunk, végül az oldatot bejegeljük és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és csontszénnel kezeljük. A derített oldatot 40 szűrjük, szárazra pároljuk^, s a kapott anyagot metanolból kristályosítjuk. A kristályokat éterrel mosva 12,5 g terméket kapunk (97%os termelés), mely a treo- és eritro módosulat keveréke, azonban minden további művelet nélkül felhasználható a szintézis következő lépésénél. A keveréket szükség esetén szétválaszthatjuk alkotó elemeire: e célból az anyagot 20% vizet tartalmazó metanolban frakcionált kristá-50 lyosításnak vetjük alá. Ebben az elegyben az eritro izomer kevésbé oldódik. A tero- és eritro izomer klórhidrát ját a vegyületek infravörös vagy ultraibolya spektruma alapján alig lelhet megkülönböztetni. Ha azonban az anyagokat rétegkromatográfiával vizsgáljuk, azt tapasztaljuk, hogy az eritro-forma mozgéko^nyabb. (Kiaselgel GF 254 adszorbens, rétegvastagság 0,3 mm, futtatószer 60% etilacetát, ,20% etanol, 20% víz). A tiszta klórhidrát-sztereoizomérekből (vagy a sztereoizomérek keverékéből (felszabadíthatjuk a bázist, (vagy a bázisok keverékét), ha az anyagot minimális mennyiségű vizes nátriumkarbonát-oldatban oldjuk. A bázist a vizes ol-65 datból etil acetáttal extrahálihatjuk. 7
