159801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin acilezett származékainak előállítására
15 159801 16 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiékben nem írták le az irodalomban. H) lépés: 2-(a4carboxi-a-tritüamino)-metil-5-. -aminometil-2,3-dilhiclro-l,3-ti'azin-4-karbonsav y-laktámja (IX. általános képletű vegyület, Rí == H—) 1) 2~(a-karfooxi-a-aminometil)-5~aminometil-2,3-dihidro-l, 3-tiazin-4-karbonsav y-laktámja (IX. általános képletű vegyület, R1=H—) 12,88 g 2-i(a-tercier-íbutoxi-l karbonil-aminometil)^5-aminometil-2,3-dihidTO-l,3-tiazin-4--karibonsav-y-laktámklórhidirátot a treo- és eritro izomérek keveréke) sósavgázzal telített 320 ml nitrometánba adagoljuk. A nitrometánt jég-metanol eleggyel hűtjük. A képződött szuszpenzióba 15 percen keresztül sósavgázt vezetünk, majd a fölös sósavgázt vákuumban való megszívatással eltávolítjuk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti anyagot az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 2) 2-(a-karboxi-a^tiritilaminometil)-j 5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktám (IX. általános képletű vegyület, Ri = H-) A fentiekben kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában jeges fürdőn lehűtjük, majd az elegybe 80 ml diklórmetánban levő 28 ml trietilamint és 24 g tritilikloridot adagolunk. Az elegyet egy éjszakán át — továbbra is nitrogénatmoszférában — állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 200 ml metanol és 200 ml diklórmetán elegyében oldjuk, majd az oldathoz 16 ml ecetsavat adunk. Ezután az elegyet térfogatának felére sűrítjük, fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a kivált anyagot leszívatjuk és megszárítjuk. Ilyen módon 7,161 g gyakorlatilag tiszta treo módosulatú tritilezett terméket kapunk (termelés: 38%). Legjobb tudomásunk szerint az anyagot az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 3) Az eritro módosulat elkülönítése A fentiékben kapott anyalúgot csontszénnel kezeljük, szűrjük, és vízfürdőn vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott olajat 200 ml éterben oldjuk, cseppenként 20 ml vizet adunk hozzá, majd szobahőfokon nitrogénatmoszférában 4 órán keresztül kevertetjük. A kivált anyagot leszívatjuk, éterrel, majd vízzel mossuk; ilyen módon 8,368 g kevés treo izomert tartalmazó eritro módosulatú tritilezett terméket kapunk. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet nem írták le az irodalomban. 4) Az eritro-forma izomerizálása treo módosulattá 8,368 g eritro módosulatú tritilezett szárma-5 zékot 170 ml metanolban oldunk, majd az oldatot 10 C°-ra hűtjük le. 11,8 ml 3,4 N vizes lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá, s az elegyet 3 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután addig adunk az elegyhez ecét-10 savat, míg pH-ja enyhén savas nem lesz. (kb. 2,5 ml), végül 10 percig 60 C°-os fürdőn melegítjük. A kivált anyagot leszívatjuk, metanollal mossuk; ilyen módon 4,728 g treo-formájú tritilezett származékot kapunk. 15 Az anyalúgot csontszénnel kezeljük, szűrjük, s a szűredéket metanollal mossuk, a metanolos részt egyesítjük a szűrletttel és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 10 ml 2o éterben oldjuk, majd az oldathoz 1 ml ecetsavat és 1 ml vizet adunk.. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált anyagot leszívatjuk. Ekkor 1,673 g eritro-formájú tritilezett terméket kapunk. 25 Ha ezt az anyagot a fentiek szerint izomerizáljuk, akkor 0,887 g treo módosulatú anyagot kapunk. „Q 5) A treo izomer tisztítása A különböző kis mennyiségű treo módosulatú termékeket egyesítjük, s így 12,77 g anyagot kapunk. Ehhez a mennyiséghez 10 mlme-35 tanolt adunk, s a kapott elegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 12,13 g terméket kapunk, melyet minden további kezelés nélkül felhasználhatunk a 40 következő szintézis-lépésnél (95%-os termelés). A színtelen kristályokból álló anyag bomlás közben 240 C° körül olvad. Az eritro izomer olvadáspontja ugyanakkor 220 C° körül van (bomlással). 45 A termék oldható vizes alkoholban, kevésbé oldódik dimetilformamidban és dimetilszulfoxidban, hidrofób szerves oldószerekben oldhatatlan. Elemzés: C27H25N3SO3 = 471,55 50 Számított: C% 68,77 N% 8,91 S% 6,80 H% 5,35 Talált: 69,0 8,6 7,1 5,3 55 I) lépés: DL-8H,7H-cisz-7-tritilamino~3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktám (X. általános képletű vegyület, Rí = H—) 14,15 g 2-(a-karboxi-a-tritilamino)-metil-5-60 -aminoimetil-2,3-diíhidro-l ,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktámot (treo módosulat (nitrogénatmoszférában 140 ml vízmentes piridinben felszuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 10,2 65 g dicikloihexil-karbodiimidet, 5 percig kevertet-8
