159801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin acilezett származékainak előállítására
159801 11 Abszorpció az asszociált OH/NH tartományban. Összetett erős abszorpció a karboxilsáyok területén: minimum 1708 cm_1 -nél, maximum 1677 am-1 -nél. Elemzés: C5H5O4N Számított: C% 41,09 H% 3,92 Nl% 9,79 Talált: 41,7 3,8 9,9 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le. D) lépés: 2,3-^dioxo-4-morfolino-metil-pirrolidin-klórihidrát (V. általános képletű vegyület, R' és R" = —< OH2CH2—O—CH2CH2—; Ri = H-) 8,71 g morfolint tömény sósavval semlegesítünk, majd 50 ml vízbe adagolunk. Az így kapott morfolin-klórhidrát oldat 10 midéhez 2 csepp sósavat, majd 2 ml 30%-os formaldehidoldatot, végül 2,83 g 2,3^dioxo-piírrolidin-4--karbonsavat adunk. A reakcióelegyet ezután 30 órán keresztül 60—65 C°-on kevertetjük, majd szárazra pároljuk, s a maradékot metanolból átfcristályosítjuk. Ilyen módon 2,986 g terméket kapunk, melyet minden további művelet nélkül közvetlenül felhasználhatunk a következő szintézis-lépésnél. Elemzési minta készítése céljából az anyagot 1 térfogatnyi forró vízben oldjuk, majd az oldathoz 3 térfogatnyi etanolt adunk. Az elegyet jéggel lehűtjük, ekkor 80%~os termeléssel fehér kristályos anyag válik ki, mely etanolban és éterben kevéssé oldható, vízben oldódik. Elemzés: C9 H 15 OgN2Cl = 234,7 Számított: C%, 46,07 H% 6,44 N%. 11 ,,94 Cl% 15,11 Talált: 45,8 6,4 11,8 15,2 Infravörös spektrum: (nujolban) Abszorpciós sávok 3210 cm_1 -nál és 3,6—4,1 p. között A karbonil-sávok tartományában triplett: 1711 cm"1 16,91 om_í 1664 cm~l Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. A 2,3-dioxo-4-morfolino-metil-ipirrolidin-klórhidrátot 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilészterből a közbenső szabad sav elkülönítése nélkül az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 30,33 g 2,3-dioxo-pirolidin~4-karbonsav-benzilésztert 300 ml 10% vizet tartalmazó dioxánba adagolunk, majd az anyag oldására az elegyet enyhén melegítjük. Ezután az elegyhez 3 g csontszenet és 1 ml 20%-os vizes palládiumklorid-oldatot adagolunk, és hidrogén atmosz-12 10 15 55 60 férában erőteljesen rázatjuk. Az anyag 1 óra 40 perc alatt 270O ml hidrogént nyel el. (elméleti érték: 2912 ml.) A fenti idő elteltével a reakció elegyet lehűtjük, nitrogénnel átfúvatjuk, majd az alábbi összetételű elegy 130 ml-ét adjuk hozzá: morfolin 43,5 g víz 100 nil tömény sósavoldat 40 ml normál sósavoldat 15 ml formaldehid 50 ml vízzel 500 ml össztérfogatra feltöltve. A reakcióelegyet a továbbiakban 50 C° körüli hőmérsékleten melegítjük. 1 óra alatt az elegyből 2325 ml széndioxid-gáz távozik el. Elméletileg annyi gáznak kell eltávoznia az 20 elegyből, mint amennyi hidrogént abszorbeált az elegy a reakció kezdetén. Ügy járunk el tehát leghelyesebben, ha megvárjuk, míg 2700 ml széndioxid fejlődik az elegyben. Ezután az elegyet néhány percig még enyhén kevertet-25 jük, majd szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot minden további művelet nélkül használhatjuk a következő szintézis-lépésnél. Az elemzési célokra használt mintát úgy ál-30 líthatjuk elő, hogy az anyagot etanolban felszuszpendáljuk, éterrel leöblítjük, végül megszárítjuk. Ilyen módon 63,:5%-os termeléssel kapjuk a fentiekben leírt anyagot. 35 E) lépés: 2,3-dioxo-4-acetil-tiometil-pirrolidin. (VI. általános képletű vegyület, Ac—1= = aeetil—, Rt = H—) Metanolos jégfürdőn hűtött edényzetbe be~ 40 adagolunk 140 ml vizet, 24 g nátriumhidrogén foszfátot, 60 ml tioeoetsavat és 67,2 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 5 percen keresztül kevertétjük, majd 46,8 g 2,3-jdioxo-4--morfolino-metil-pirrolidint adagolunk hozzá. 45 A kapott reakcióelegyet 3,5 órán keresztül szobahőfokon kevertetjük; a fenti idő vége felé a képződött hab megszüntetésére az elegyhez kevés étert adunk. Végül az oldathoz 80 ml tömény sósavat adunk, s így pH-ját l-re állít-50 juk be, majd a fölös tioeoetsavat vákuumban való bepárlással eltávolítjuk az elegyből, A reakcióelegyet ezután szűrjük, s a szűrletet félretesszük. A kiszűrt terméket vízzel mossuk, majd 150 ml forró kloroformban oldjuk. Az oldatról a termék tartalmazta vizet dekantálással eltávolítjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljük. Az egyesített szerves fázisokat ' nátriumszulfáton megszárítjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben felszuszpendálva 25 g 136 C°-os olvadáspontú anyagot kapunk (termelés: 67%). Az előbbiekben kapott szűrletet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulí'5 fáton megszárítjuk, szűrjük, végül vákuumban 6
