159801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin acilezett származékainak előállítására
159801 10 Az alábbi példákon az I. általános képletű cefalosporinszáirmazékok előállítását mutatjuk be. 6. példa: DI^6H,7H-cisz-7-amino~3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktámjának előállítása (F. általános képletű vegyület, Rí = H-) A) lépés: ß-alanin^benzileszter-p-toluolszulfonsavas sója. (III általános képletű vegyület, Rí = H-, X = p-toluolszulfonil-csoport) A reakcióban képződő, az oldószerrel azeotró•pot képező víz elválasztására szolgáló berendezéssel felszerelt készülékben 5 órán keresztül az alábbi elegyet forraljuk visszafolyató hűtő alatt: -l/5-alanin p-toluolszulfonsav-monohidrát benzilalkohol széntetraklorid 89 g 210 g 450 ml 500 ml Az 5 órás forralás alatt körülbelül 45 ml vizet választunk el. A fenti idő elteltével a reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd az elegyet lehűtjük és a képződött terméket éterben kristályosítjuk. Az elegyet jeges fürdőn behűtjük, a kivált kristályokat leszivatjuk, ilyen módon 350 g kristályos anyagot kapunk op. 142 C°. (kvantitatív termelés) A kapott anyag azonos a Nobou Yzumiya és mtsai által leírt termékkel. [Nippon Kagaku Zasshi, 78, 662 (1957).] B) lépés: 2,,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsaiv• -benzilészter (IV. általános képletű vegyület, R, = H-) 225 g nátrium-tercier-butilátot beadagolunk 900 ml vízmentes benzolba, majd az elegyet jég-metanol fürdőn hűtve 351 g ß-alamn-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót adagolunk az elegybe, úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 30 C° fölé. 300 g benziloxalátot 600 ml forró benzolban feloldunk, a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a gyengén savanyú oldatot 0,4 ml trietilaminnal közömbösítjük. Az így előállított oldatot a fentiekben készített elegyhez adjuk. Adagolás közben az elegyet fürdővel hűtjük. Ezután szobahőfokra melegítjük, majd 5 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A forralás után az elegyről a benzolt vákuumban ledesztilláljuk, és a következő oldatokat adjuk hozzá sorban: először 15 ml ecetsavat tartalmazó 2 1 vizet, majd 1,5 1 izopropilétert, végül pedig 110 ml tömény sósavat (míg •az elegy pH-ja 1 nem lesz). Ezután az elegyet kevertetés közben 2,5 órán keresztül jéggel hűtjük. A kivált anyagot leszivatjuk, vízzel, majd izopropiléterrel mossuk, végül átkristályosítás céljából dimetilformamidban oldjuk és vízzel kicsapjuk. Ilyen módon 130,5 g terméket kapunk, op. 186 C°. (56%-os termelés) A kapott anyag oldható alkoholokban, éterben és acetonban, oldhatatlan benzolban és vízben. Elemzés: C12H11O4N = 233,24 Számított: C% 61,8 H% 4,76 N% 6,01 Talált: 62 5,1 6,3 Infravörös spektrum: Két maximum a karbonil-sáv tartományában: 1729 és 1693 cm_1 -nél Abszorpció az aszszociált OH/NH tartományban. A spektrumban a monoszubsztituált aromás rész is jelentkezik. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le. C) lépés: 2,3-dioxo-pirroIidin-4-karbonsav (IV. általános képletű vegyület, Rí = H-) a) A hidrogénező katalizátor előállítása 0,8 g csontszén 4 ml 2<%-os vizes palládiumkloridoldatban készült szuszpenzióját hidrogén-atmoszférában rázatjuk. Ha a katalizátor telítődött hidrogénnel, levegő kizárása mellett leszivatjuk, és vízmentes dimetilformamiddal többször átöblítjük. b) Hidrogénezés 9,32 g 2,3-dioxo-^piirrolidin-4-karbonsav-benzilésztert 50 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, majd az oldathoz hozzáadjuk az a) lépésben készített katalizátort. Ezután az elegyhez hidrogént vezetünk, majd hidrogén-atmoszférában rázatjuk. A rázassál egyidőben a készüléket lehűtjük, hogy a hőmérséklet jelentős emelkedését megakadályozzuk. A hidrogénezés befejeztével az elegyből a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 500 ml izopropilétert adunk, a kivált csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. Ilyen módon 4,618 g terméket kapunk, melyet minden tisztítás nélkül használhatunk a szintézis további lépéseinél. (96%-os termelés) Elemzési célokra úgy készítünk' mintát, hogy az anyagot 6 térfogat dimetilszulfoxid és 4 térfogat metanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot szűrjük és 4 térfogat metanolt adunk hozzá. Fehér Csapadék képződik, ezt leszivatjuk és megszárítjuk. A tisztítási lépés termelése: 60%. A kapott anyag fehér kristályos termék, mely a dékariboxileződés miatt csak kevéssé stabilis. Oldódik dimetilszulfoxidban és dimetilformamidban, oldhatatlan izopropiléterben és vízben. 65 Infravörös spektrum (nujolban) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 f»
