159801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin acilezett származékainak előállítására

3 2-tienilaeetilfenil-acetil-2-karboxi-feml-acetilp-amino-fenil-acetilct-amino-fenil-acetila~(3'-fcarboxi-prapioriil-amino)-fenil-acetilp-(3'-karboxi-propionil-amino)-fenil-aeetila-tercier-ibutoxi-karbonil-amino-fenil-acetilp^szulfo-fenil-acetilp-nitro-f enil-acetil-, stb. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használatos I'. általános képletű vegyületeiket — mint ezt a jelen leírásban egyidejűleg benyújtott leírásunkban ismertetjük — az alábbiak szerint állíthatjuk elő: Az említett eljárás szerint valamely II. általános képletű aminosavat valamely XH általános képletű sav jelenlétében benzilalkohollal reagáltatunk. A képletben X valamely halogenid-, szulfát- vagy szulfonát-aniont jelent. Ilyen módon a III. általános képletű észter-sót kapjuk. Ezt a vegyületet, valamely alkil- vagy aralkil-oxaláttal kondenzáltatjuk; a reakció eredményeképpen a IV. általános képletű enol-formájú 4r-karboxil-2,3-dioxo-pirrolidin-benzilésztert kapjuk. Az említett benzilészter hidrogenolizisével a megfelelő, IV. általánis képletű 4-karboxilszármazékot kaphatjuk. A szóbanforgó származékot Mannich-reakcióval aminometilezve az V. általános képletű 2,3--dioxo-4-(R',R")-aminometil-pirrolidint állíthatjuk elő. A képletben R' és R" külön-külön valamely alkil- vagy aralkíl-esoportot jelenthetnek, vagy jelentésük együttesen valamely heterociklusos csoport lehet. Az V. általános képletű vegyületben az. R' / —N képletű szubsztituált amino-csopor-R" tót tioacil-csoporttal helyettesítve a VI. általános képletű 2,3-dioxo-4-acil-tiometil-pirrolidint kapjuk. A képletben Ac valamely acil-csoportot jelent. Ha a tiol-csoportot savas alkoholizissel felszabadítjuk, a VI' általános képletű merkaptánhoz jutunk. . Ezt a vegyületet a VII. általános képletű enaminnaL kondenzáltaivá a VIII. általános képletű 2-(R-oxi-karbonil-Y-metil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav y-laktámját kapjuk. A képletben R valamely kis szénatomszámú alkil- vagy aralkil-csoportot jelent, Y valamely imido- vagy acilamino-csoportot jelent, mely utóbbi acil-csoport valamely rövid szénláncú szerves karbinsav savmaradéka lehet. 4 A VIII. általános képletű vegyület treo-vagy eritroformában fordulhat elő, vagy a fenti izomerek keverékeinek alakjában. Ha az Y imidovagy acilamino-csoportot hidrazinnal, savas 5 hidrolízissel, vagy hidrogenolizissel lehasítjuk, akkor a megfelelő laktámairáno-származékát (VIII' általános képletű vegyület) kapjuk. Ez az anyag szintén treo- és eritro-fórmában létezhet. Ha a szóbanforgó vegyület karboxil-csoportját valamely savas kémhatású szerrel felszabadít-10 juk, akkor a IX.. általános kepleri 2-(a-karboxi-a-aminometil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-3-karbonsav-y-laktámot kapjuk. Ez a vegyület treo és eritro módosulatban létezhet. Az anyagot tritilező szerrel kezelve a 15 IX' általános képletű 2-(a-karboxi-«r-tritil-aminometil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidro-l,3--tiazm^4-karbonsav-Y-laktámot állíthatjuk elő. A IX' általános képletű vegyület treo- vagy 20 eritro-formában fordulhat elő. A vegyület valamely lúgos kémhatású szerrel kezelve az eritro módosulatot treová alakíthatjuk át. A treo izoméren valamely dialkil- vagy diciklo-25 alkil-karbodiimiddel poláris oldószer és tercier amin jelenlétében gyűrűzárást hajtunk végre, s ilyen módon X. általános képletű DL-6H,7H-cisz^7-tritilam,ino-3-R|-aminometil-oef-3-em-4--karbonsav-y-laktámot kapjuk. Ezt az anyagot 3Q valamely savas kémhatású szerrel reagáltatva az aiminoesoportról a tritil-csoportot eltávolíthatjuk. Ekkor az F. általános képletű DL-6H,-7H-cisz-7-ammo-3-Ri-aminometil-cef-3-em-4--karbonsav-y-laktámot kapjuk. Az I. általános 5 képletű vegyületet kívánság szerint rezerválhatjuk valamely optikailag aktív szerves karbonsavval vagy szulfonsavval, majd a keresett optikilag aktív származékot elkülöníthetjük. 40 " Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás lényegét az oltalmi kör korlátozása nélkül világítják meg. „_ 1. példa: DL-6H,7H-cisz-7-o-karboxi-fenilacetamido-3--aminometil-cef-3-eim-4-karbonsav-y-laktám előállítása 50 106 mg DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminOimetil-^cef-3-8m-4-kainbonsav-y-laktámot beadagolunk 1 ml dirr-etilformamidba, majd az elegyhez 125 mg hotnoftálsavanhidridet adagolunk és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Másnap az e!egyhez 10 ml vizet adunk, 5 percig kevertetjük, a kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 1 ml dimetilszulfoxidban történő oldással tisztítjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrlethez 1 ml metanolt, majd 1 ml vizet fin adunk. A kivált csapadékot leszivatjuk, vizes metanollal, majd éterrel mossuk. Ilyen módon 120 mg 260 C° feletti olvadáspontú anyagot kapunk (termelés: 70%). A színtelen kristályos 65 anyag dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban 2