159792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izoxaol-származékok előállítására

5 159792 6 A fertőzések emberben való kezelése során a találmány szerinti vegyületeiket a szokásos eljárásaik szerint visszük be körülbelül 2—500 mg/kg/nap mennyiségben, célszerűen körülbelül 10 mig/lkg/nap mennyiségiben. Ezeket olyan 5 adagolási formákban szereljük ki, amelyek például 125, 250 vagy 500 mg aktív komponenst tartalmaznak alkalmas, fiziológiailag elfogadható vivőanyagölklkfil vagy excipiemsekfcel együtt. Az adagolási -egységek folyékony készítmények io alakjában — például oldatok, diszperziók vagy emulziók —, vagy szilárd alakban, például permetezhető pocok föirmájábain kerülhetnek forgalomba. A találmány szerinti vegyületek Trichomo- 15 nas-ellenes aktivitását ismert eljárásokkal {például R. J. Schnitzer, Experimental Chemotherapy, ,Vol. L, 28:9, 1963, Academic Press, New York) értékeltük Jellemző eredmények a következők: TrichomonaiS-ellenas aktivitás W Észter 3 ° -if 10 CD l'l in p a >—i .. ' a. W .A h 0 H ' H metil 0,218 0,045 5 25 etil 0,58 0,035 17 48 20 25 30 A II. .általános képletű rövidszénláneú alkil- 35 -5-fur-2~il-3-metilizoxazol-4-karboxilátok, amelyeiket a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használunk, az A. íreaikcióséma szerint áUíthaitők elő (ez annak a kiinduló vegyületnek az előállítását mutatja be, amelyben 40 R metálesoport.) Ha az első lépésben az aoetiecetsav-metilészter helyett aoeteoetsav-etiiésztert alkalmazunk, a megfelelő etilésziter keletkezik. Az V. képle- 45 tű furoilaoefcaoetátx ugyancsak szintetizálható a megfelelő alkil-'^-imetilanii'nokrotonátból az US 2,996.501 számú szabadalmi leírásban leírt módon. A II. képletű vegyületek ugyancsak előállíthatók a furilecetsav valamely alkilészteré- 50 bői a Journal of the American Chemical Society 89, 5461, 1967 helyén leírtaik szerint, A találmány szerinti vegyületek előállíthatók közvetlenül is (bár alacsonyabb kitermeléssel) 55 oly imódon, hogy a III. képletű vegyület helyett 5-initrofuroükloridot használunk.. Ez az 0^5--nitrofuroilacetecetsav alkilészteré keletkezésére vezet, amelyet Mdroxilaminhidrokloriddal vagy -szulfáttal kezelünk a kívánt I. általános kép latű termiek (keletkezése közben. Azok az I. képletű vegyületek, amelyekben R metilcsopart, átalakíthatók olyan I. képletű vegyületekké, amelyekben R etilcsoport (és fordítva). 65 60 A találmány további részleteit a ikövetkező példák illusztrálják. 1. példa: A) Metil-5-(fur-2-il)~3-niJetili'zoxazol-4-jkarfooxilát Nátriumhidrid (42 g 58,5%-os olajos szuszpenzió, 1 niiól, hexánnal mosva) 2 liter száraz benzollal (használhaitiunk étert, toluolt vagy tetrahidrofuránt is) képezett keviarteteitt szuszpenziójához lássam 116 g (1 mól)' aeetecetsavmieítilésztant adagoltunk, A keveréket ezután fcevertetés közben melegítettük körülbelül 2 órán át a hidinogíénffejlődés megszűnéséig, majd a viszkóízus keverékiet körülbelül 15 C°-na hűtöttük le. 130,5 g (1 mól) furoilkloridiot adagoltunk olyan sebességgel, hegy a hőmérsékletet 35 C° lalatt tartsuk. A keverék megsárgul, hígabbá válik; szobahőmérsékleten egy éjjelen át állná hagyjuk. A keveréket ezután hároniszoir extnaháljuk 200—200 mii jeges vízzel, magnéziumszulfát felett, szárítjuk, és a 'benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk; így színtelen olaj formájában 156 g i(82%) tenfumoilacetéoetsav-anetilászitert ikapunk, forráspont 0,8 mm higany nyomásom 125 C°. Az cc-furoilaoetecetsav metilésztesrét (235 g, 1,12 mól) 800 ml metanolban oldjuk, és hidroxilamiinhidroklorid (154,5 g, 2,24 imól) melegvizes '(150 ml) oldatát adagoljuk. Az elegyet visszaifolyaífcás közben kevertetj ük és .melegítjük 1/2 órán át, lehűtjük és 1,5 liter jeges vizet aduink hozzá. A kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. Súlya 165 g (71%). Az 5-(fur-2--il)-i3-mietilizioxazol-4-lkiarbons.av metilésziterét benzol-hexánból kristályosítottuk át. Fehér tűket kaptunk, olvadáspont 80—82 C°. Az infra-és 'NMRnspektrumok összhangban 'álltak a feltételezett szerkezettel. Elemzési erelmények CioH^Oí-re: számított: C 57,96%; H 4,3.5%; N 6,76% talált: C 98,00%; H 4,73%; N 6,54% B) Mötil-'5-<(5-iniitrofu:r-2-il)-í3-mietdíliz,ox,azol-4^karboxilát 0,1 g lantimontrikloridot 70 ml salétromsavban oldunk és ezt az oldatot lassan, kevertetés közben 0,5 óra alatt 'hozzáadjuk 1 litter, 0 C°on tartott eoetsavanhidridhez. 105 g (0,5 mól) metil-5-(fur-2-il)-3-metilizoxazol-4Hkarboxilátot adunk 1/2 óra alatt, részletekben a kevertetett hideg initrálókeverékhez. Az adagolás befejezése után a keveréket felmelegítettük, majd lehűtöttük, Jéghideg vizes (1,8 liter) nátriunihidroxid-oldatot i(190 g, 4,75 mól) adagolunk és a keveréket 1 órán át 55 C°-on tartjuk, majd 5 liter jeges vízibe töltjük, A kapott csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. Az átikristályoisítás — etilacetát-hexáin-elegyből -3