159785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származékok előállítására
9 159785 10 A kiindulási anyagokat a savas oldathoz — előnyösen az erős sav vizes oldatához adjuk, és a reakcióelegyet a reakció terjessé válásáig 150—200 C°-on tartjuk. A reakció lezajlása után az oldatot lehűtjük, és a terméket szokásos módon elkülönítjük. Egy további eljárásváltozat szerint az Rx helyén hidroximetil-cisoportot tartalmazó (II) általános kép'letű vegyületeket tiazol-4-karbonsawal reagáltatjuk. A hidroximetil-származékofcat magában a reaikicióelegyben állítjuk elő a megfelelő 2,3^dihidro^benzim:ida!zol-származékból az E reakcióvázlat szerint. . A reakció során valamely {V) általános képletű 2,3-dihidro-'beinzim:idazoI-szármiazékot — ahol R jelentése a fent megadott — megfelelő szerves oldószerben oldunk. Oldószerként kb. 120 C°-nál .magasabb forráspontú, a reakció szempontjából közömbös, vízzel ázeotrop elegyet képező, vagy a víz kidesztillálását lehetővé tevő anyagot, pl. cimént, dimetilformiamidot, dimetilszulfoxidot, magas forráspontú alkoholokat, így n-butainolt, xilolt, vagy hasonló anyagokat alkalmazunk. Az elegyhez katalitikus mennyiségű (0,0001—0,5 mól) vizes ásványi savat, pl. sósavat adunk, és az elegyet 2—5 órán át 50—^75 C°-on, előnyösen 60—65 C°-on tartjuk. A reakció során a megfelelő hidroximetil-származék képződik. A reakcióelegyhez ekvimoláris mennyiségű tiiazol-4-ka:rbonsavat adunk, és az elegyet forraljuk, vagy legalább kb. 120 C°-on tartjuk. Rövid ideig tartó forralás után a reakcióelegyet lassú — kb. 2—6 óráig végzett — desztülációyal betöményítjük, majd lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. iEljarhatunk úgy is, hogy a hidroximetil-vegyület képzését alacsonyabb forráspontú oldószer, mint benaol jelenlétében hajtjuk végre. Ekkor az első melegítési szákasz után a 4-tiazol-karboinisavval azonos térifogatú vizes ásványi savat (2—6 n), pl. sósavat adunk a reakciőelegyhez, és az elegyet visszaifolyatás közben forraljuk, miközben a benzol és víz teljes mennyiségét ázeotrop elegy formájában ledesztüláljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és a terméket elkülönítjük. A fenti reakciókat atmoszférikus, vagy annál nagyobb, ill. kisebb nyomáson is végrehajthatjuk. A korábbiakban az atmoszférikus nyomáson végzett reakciókhoz tartozó hőmérsékleteket adtuk meg, atmoszférikustól eltérő nyomás esetén a hőmérsékleteket megfelelőéin változtatjuk. A reakciókat azonban előnyösen atmoszférikus nyomáson végezzük. A fentiekben szakaszos reakciókat ismertettünk, a reakciókat azonban szokásos módom folyamatos üzemben is végrehajthatjuk. A találmány oltalmi köre a folyamatos üzemben végrehajtott reakciókat is felöleli. Az (I) általános képletű vegyületeiket savakkal reagáltatva Havaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen, ill. szerves savakkal képezett sóit, pl. hidrokloridjait, nitrátjait, biszulfátjait, hipofoszfitjait, foszfátjait, dialkilífoszfátjait, szacharátjait, ciklamátjait, metánszulfonátjait, szulfamátjait, laktátjait, maionátjait, maleátjait, aszfcorbátjait, piruvátjait, citrátjait, glicerátjiait, glükomáitjait. 5 glükuromátjait, glicerofoszfátjait, etiilszulfátjait és hasonló sóit állíthatjuk elő. A vegyületeket amiinofckal a megfelelő aminsókká alakíthatjuk. Antbelmintikus hatóanyagokként kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek nem 10 toxikus savakkal képezett sóit is felhasználhatjuk. A kiinidulási anyagként felhasznált (II) általános képletű feniléndiamin-Sizármazékokat bármely ismert módszerrel előállíthatjuk. Az egyik 15 legelőnyösebb eljárásmód szerint az egyik amin-helyettesítőhöz képest orto-helyzetű, és a másik arnin-csioporthoz képest méta- vagy para-helyzetű nitro-esoportot tartalmazó femiléndiamin-származékokból indulunk ki, ezek a ve-2« gyületek ugyanis olcsók, 'és könnyen beszerezhetők. Az; eljárás során az o-mitro-ím^(vagy p-)~ -ifenilén-diiamint az első lépésiben a méta- vagy pára-helyzetű amino-csoporton acilezzük, és így a megfelelő karbamátot vagy amidot állítjuk elő. A diamimokat klórhangyasavészterekkel, pl. rövidszénláncú aliklMszterekkel a megfelelő karbamátokká, ill. benzailhaiogenidekkel vagy p-fluorbanzoilhalaganidekkel a megfelelő amidokká alakíthatjuk. A reakciót ismert módon, enyhe körülmények között hajtjuk végre, amikor monoacilezett származékok képződnek. Az acilezést a korábban említett klórhaingyasavésztereknek és savhalogenideknek megfelelő savakkal, savanhidridekfcel vagy észterekkel is végrehaj that j ük. 35 A kapott, N^acilezetit^o-nitro-ifQniléndiamint ezután enyhe körülmények között redukáljuk, pl. hidrogénnyomás alatt, paládium/cisontszén katalizátor jelenlétében. Az eljárás során RÍ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket a (III) általános képletű tiazol-származékokkal (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk. A (III) általános képletű tiazol-származékok ismert vegyületek. Amiint már közöltük, az R2 helyén hddroximetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő amid- vagy karbamát4ielyettesített^2 ,,3-dihidrobenzim idazol-származékokból állíthatjuk elő, célszerűen magában a reakcióelegyben. A dibidro-Jvegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely, B^ helyén hidrogénatomot tartalmazó i(II) általános kép^ létű femléndiamin-szárrnazékot formaldehiddel (pl. paraformaldehidből fejlesztett formaldehiddel) reagáltatunk rezsó oxidálószer, és víz/alkohol oldószer jelenlétében. A reakciót nitrogénatmoszférábain, kb. 65—75 C°-on hajtjuk végre. A reakció lezajlása után a kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. A kiindulási anyagokat természetesen egyéb módszerekkel is előállíthatjuk, a leírásban csak a legelőnyösebb eljárásváltozatokat soroltuk fel. 65 A kiindulási anyagókat a következő reakcióy s
