159785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származékok előállítására
1*97«! lus, Nematodirus és Coéperáa, elsősorban « bélrendszert támadják meg, még mások, így a Haemonchus és az Ositertagia, főként a gyomorban fordulnak elő. A iféragfertőzés az állatokon anémiához, rosszultápláltsághoz, gyengeséghez, sűlyveszteséghez és a bélrendszer falainak súlyos károsodásához vezet, és a megfertőzött, kezeletlen állatok' sok esetben elpusztulnak. A találmány szerint előaUíthatö karbamát-és acilamino-benzimidazol-származékok meglepően nagy anthelimintiikus hatást fejtenék ki a felsorolt élősködők ellen. Az anthelmintikus hatású anyagokat orális dózisegységek, pl. kapszulák, pilulák, tabletták, vagy folyékony készítmények formájában adhaitjuik be. A folyékony készítmények rendszerint a hatóanyag vizes szuszpanziói vagy diszperziói, amelyek szuszpendálószert, pl. bentonitot, nedvesítőszert, vagy hasonló segédanyagokat tartalmaznak. A folyékony készítmények általában hateásgátló anyagot is tartalmaznak. A kapszulákat és tablettákat a hatóanyag és valamely hordozóanyag, pl. keményítő, talkum, magnéziumsztearát vagy dákalciumfoszfát elegyéből állíthatjuk elő. Ha az anthelmintikus hatású anyagokat az állat táplálékával kívánjuk beadni, a hatóaayiagot gaJKtosan elegyítjük a táplálékkal, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a táplálékot a hatóanytaggial bevonjuk, vagy a kész táplálékhoz szemcsés hatóanyagot adunk. A találmány szerint előállítható anthelmintikus hatású vegyületeket intraruminális, intr,amuszkuláris vagy intratracheális injekciók formájában is beadhatjuk az állatoknak. Az injekciós készítmények előállítása során a benzimidazolszárimazékokat folyékony hordozóanyagokban oldjuk vagy diszpergáljuk. A legjobb eredmények eléréséhez szükséges, optimális hatóanyagmennyiség a felhasznált benzimidazol-szármaKéktól, a kezelendő állat fajától, és a féregíertozés fajától és -súlyosságától függően változik. Általaiban jó eredményeket érünk el, ha a találmány szerint előállított vegyületeket orálisan 5 kb. 5—125 mg' /testsúly kg mennyiségben adjuk be az állatoknak. A hatóanyagot egyetlen dózisban is beadhatjuk, vagy a meghatározott hatóanyagmennyiséget rövid időn — 1—2 napon — belül több dózis formájában adjuk be. A legelőnyösebb hatású vegyületek esetében igen jó féregfertőzésgátló hatást érhetünk el, ha a vegyületeket háziállatoknak egyetlen, kb. 10—70 mg/ /kg-os dózis formájában adjuk be. A vegyületek beadását az állatgyógyászatban szokásom módon végezhetjük. A találmány szerint előállítható, anthelmintikus hatású készítmények elsősorban a háziállatok, pl. juhok, szarvasmlarhák, lovak, sertések, kutyák és kecskék féregfertőzésének megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazhatók, azonban, egyéb állatok fénegifertőzéseinék kezelésében is felhasználhatok. A találmány tárgya tehát -eljárás *z (!) -álta-Änsas k%>letű benzimiidazol-származékok előállítására. Az (I) általános képletű 2-i(4-tiazolil)-benz-5 imidazolh-származékokat megfelelően szubsztituált O-feniléndiaminokra való tiezol-addició és gyűrűzárás útján állítjuk elő. A találmány szerint Új eljárással állíthatjuk eSŐ az (I) általános képletű 2n(4-tiazolil)-benz-10 imidazol-származékokat úgy, hogy valamely (II) általános képletű fenüéndiiamte-saánnazékot — ahol R jelentése a fent megadott, és Rí hidrogénaitomoit vagy hidroximetil-csoportot jelent — (III) általános képletű tiazok-származék-15 teal weagiaiitatuink .•— ahol R2 jelentése —CHO, —CONf, —COOR3, —CÖX, —CONiH2 , ortoésztervagy —iCi (OR 3 )=iNH-HX csoport, R 3 jelentése rövidszénláncú alkil-csöport és X jelentése halogénatom, és amennyiben Rx hlidroximetil-20 csoportot jelent, úgy R2 —COOH csoportot képvisel. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzimidazol-szármiazékok közvetlenül előállít-25 hatók a (II) általános képletű diamin-vegyületek és (III) -általános képletű tiazol-származékok reakciója útján. A folyamatot az (A) reakció »egyenlet írja le. A képfctékteen R, Rí és R2 jelentése a fent megadott. 30 A reakcióegyenletből leolvasható, hogy a reakció során általában egyidejűleg lép fel a tiazol addiciója a megfelelően szubsztituált o-feniléndiamincm. és a benzimidazol-váz imidazol-gyűrűjének kialakulása. A tényleges reak-35 ciómenetet a kiindulási anyagok, és a reakció körülményei határozzák meg. Amint már közöltük, a találmány szerinti eljárás során valamely (II) általános képletű 40 diamin-vegyületét 1(111) általános képletifl tiazölszármazékkal reagáltatunk. A reakció körülményeit a későbbiekben ismertetjük. Ha tiazolszármazékként tiazolil-4-karboximidat-sót OR3 45 ' (Th—C=ÍNH-HX — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, s Th — a tiazolü-4-gyököt jelöli), ill. egyes esetékben 4-tiazol-karboxáldehidet alkalmazunk, a reakció teljessé tételéhez megfelelő hevítésre, vagy oxidációs lépésre van szükség. Ezeket a lépéseket a későbbiekben részletesen tárgyaljuk. Amint már közöltük, a reakció tényleges menete a kiindulási tiazolil-származéktól, és a re-* akciókörülményektől függ. A reakció egyes ese-55 tekben egyetlen lépésben is lezajlik, más esetekben két reakciólépésre van szükség. A találmány szerinti eljárásban olyan tiazol-vegyületekből indulunk ki, amelyek a 4-es helyzetben formil-, ciano-, karboxil-, karbalkoxi-60 vagy karboxamido- helyettesítőt tartalmaznak, vagy valamely megfelelő ortoészterből vagy a fent említett tiazolil^4-karboximidátsóból vagy valamely' ezekkel egyenértékű, a kiindulási 65 amin-vegyülettel a megfelelő termék képződése 50 2
