159764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14alfa, 17alfa-metil-id-én-dioxi-pregnánszármazékok előállítására
159764 23 24 B) A fenti eljárással készült 12 g lla,21-dihidroxi-14«t,l 7&-etilidéndioxi-4-<pregnén-3,20-dion-21-acetátot 4 g krómtrioxidnak 140 ml ecetsav és 40 ml víz elegyével készült oldatával kevertük. Az átalakulás 10 perc alatt befejeződött (vékonyréteges kromatografálással ellenőrizve). 15 perc múlva 12 g nátriumhidrogénszulfitnak 120 ml vízzel készült oldatát adtuk a reakciókeverékhez a reagens fölöslegének elbontására. A reakciókeveréket vízzel hígítottuk, és metiiizobutilketonnal extraháltuk. A kivonatot vizes nátraumhidrogénkarlbonát-oldattal és vízzel mostuk, és vákuumban szárazra bepároltuk. A maradékot kevés benzolba felvettük, és kovasavgél-oszlopon (700 g kovasavgél, eluens 11 : 1 arányú benzol-aceton elegy) kromatografáltuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és vákuumban szárazra 'bepároltuk. A maradékot metilizobutilketonból kikristályosítva 5,2 g 21-hidroxi-14a,17!a-etilidéndioxi-4-pregnén-:3,ll,20-trion-21-acetátot kaptunk. Olvadáspontja 243—245 C°; [a]D == +252° (c = 0,5, kloroformban). ^max (metilalkoholban) = 237 m,/*; E^ = = 357. Infravörös színkép (kloroformban) vmax = = 1745, 1730, 1705, 1664, 1615, 1406, 1372, 1109 cm"1 . NMR (CpClg-ban) ö = 0,84, 1,40, 1,45 (düblet), 3,29-^3,51 (AB-spektrum), 4,81—4,83 (AB-spektrum), 5,31 (multiplet), 5,73 ppm. összetétel: C25H32O7 számított: C 67,57, H 7,21% talált: C 67,34 és 67,29, H 7,35 és 7,33%. 36. példa: A 35. példa szerint készült 4 g 21-hidroxi-14!a,17! a-etilidéndioxi-4-pregnén-3,:lil,20-trion-21-acetátnak 40 ml metilénkloriddal készült oldatát 30 percig nitrogénnel telítettük. Ezután hozzáadtunk 1 ml metanolos n nátriummetoxid-oldatot, és a keveréket nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertük. Az átalakulás 20 perc alatt befejeződött (vékonyréteges kromatografálással ellenőrizve). A reakciókeveréket közömbösítettük, és szárazra bepároltuk. A maradékot metilizobutilketon és dietiléter elegyéből kikristályosítva 2,2 g 21-hidroxi-14ö,17ice-etilidéndioxi^4-pregnén-3,ll,20-triont kaptunk. Ismételten átkristályosítva metanolból és dietáléterből 205—i208°~an olvadó terméket nyertünk. [a]D = +-345° (c = 0,5, kloroformban). ^max (metilalkoholban) = 238 m/x; EÍ°em = = 397. Infravörös színkép (kloroformban) vmax = = 3480, 1708, 1665, 1616, 1405, 1111 cm"i. NMR (CDCl3-ban) d = 0,94, 1,39, 1,44 (düblet), 3,28—3,48 (AB-spektrum), 4,31—4,45 (AB-spektrum), 5,32 (multiplet), 5,73 ppm. Összetétel: C23H 3 o06 számított: C 68,66, H 7,46% talált: C 68,55 és 68,50, H 7,47 és 7,44%. 37. példa: 5,0 g 14a-hidroxi-hidrokQrtizon-21-acetátnak, 3,3 ml aoetaldehid-dietilacetálnak, 1,3 ml 70%os perklórsavnak és 130 metilénkloridnak a keverékét 4 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forraltuk. Ezután a reákoiókeveréket egymás után vizes nátriumszulfi t-oldattal, vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mostuk. A metilénkloridos rétiét szárazra bepároltuk, és a maradékot metanolból átkristályosítva 3,3 g ll/?,21-dihidroxi-il4a,17!«-propilidéndioxi-4-pregnén-i3,20-dion-21-acetátot kaptunk-A termék olvadáspontja etilacetát és heptán elegyéből átkristályosítva 111—112°. Az így kapott vegyület azonosnak bizonyult a 3. példa szerint kapott vegyülettel. A találmány keretébe tartoznak olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként az I általános képletű gyógyhatású vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaznak farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal együtt. A készítmények gyógyhatású anyagok alkalmazására megfelelő bármilyen alakban lehetnek, de legelőnyösebbek a parenterális alkalmazásra szántak, elsősorban az adott esetben késleltetett hatású tabletták, pilulák és kapszulák, továbbá a parenterális és helyi alkalmazásra szánt kikészítési alakok. A tabletták és pilulák a szokásos módon állíthatók össze egy vagy több farmakológiailag elfogadható töltő- vagy ihígítóanyaggal. A kapszulák abszorbeálható anyagból, például zselatinból készülhetnek, és a hatóanyagot magában vagy szilárd vagy folyékony hígítóval együtt tartalmazhatják. Folyékony készítmények a hatóanyagnak vízzel vagy perorálisan alkalmazható más folyadékkal készült szuszpenziói, emulziói, szirupjai vagy oldatai lehetnek. A hatóanyag parenterális alkalmazásra szánt alakban, például steril vizes vagy a befecskendezhető készítményekben használatos szerves folyadékos szuszpenzióban vagy emulzióban (a folyadék növényi olaj, például kukorica- vagy olívaolaj lehet) vagy vizes vagy szerves oldószeres oldatban is kikészíthető. A hatóanyag bedolgozható kenőcsökbe vagy krémekbe is helyi használatra. Ezek a készítmények a szokásos módon állíthatók össze egy vagy több farmakológiailag elfogadható hígítóval vagy töltőanyaggal. A következő példában egy helyi alkalmazásra szánt kenőcs előállítását ismertetjük. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
