159747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénszteroidok előállítására
11 159747 12 A fenti eljárással analóg módon 1. i2il-acetoxi-jft/?~klár-il 7'aJhidroxi-4 6-metilén-pregn-4-én-341 ,20-trioriból 21-aoetoxi-6--klór-l 7<7-hidroxi^l6Hmetilén-pregna-4,6-dién-3yllJ2'0-triont és 2. 6;^klórHl7a-t(2-!klóretinil)-17^-hidroxi-androszt-4-én-3-onból 6-klór-17cc-<(,2-klóretinil)-lV^-ihidroxi-androszta-é^-dién-S-ont állítunk elő. 6. példa: 69 g bisz-szemikarbazon 600 ml trifluorecetsawal képezett oldatát keverés közben 85 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet^ re hűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nyers olajat 1,4 liter 50%os ecetsavban oldjuk. Az oldatot 140 ml 50%os píroszőlősavval és 69 g vízmentes nátriumaeetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben nitrogénatmoszférában 75 percen át 100 C°-on hevítjük. A reakcióelegyet lehűlés után 3,2 liter vízbe öntjük és a kapott elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel egyszer, 10%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal kétszer és konyhasóoldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, 60 g olajat kapunk. Az olajat 300 ml száraz piridiruben és 60 ml desztillált ecetsavanihidridben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 3 liter 3 n sósav és 500 g jég elegyéhez adjuk. Az elegyet éter és metilénklorid 3 :1 arányú elegyével háromszor extraháljuk, A szerves fázisokat 1 n sósavval, 5'%-'0s nátriumhidro^énkarbonát-oldattal és konyhasó-oldattal egyszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Világossárga hab alakjában 52 g 6-klór-i21-acetoxi-pregna-4,i6,ili6-trién-3,ll,-20-triont kapunk. 52 g 6-klór-42!l-acetoxi-pregna-4,'6i 16-trién-3,ll,i20-trion oldatához 520 ml száraz tetrahidrofurán 10 perc alatt 105 g nitrózámetilkarbamidban készített diazometán 1,5 liter éterrel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 90 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer ledesztillálása és a maradék metilénklorid-éter elegyből történő áíkristályosítása után sárga kristályok alakjában 44 g 6-klór-21--aeetoxi-16ia,17!a~metilénazo-pregna-4,6-dién-3,llj20-triont kapunk. Op.: 194—197 C° (bomlás). A fenti metilénazo-pregnán-'Származékból 44 g-ot vákuumban olajtfürdőn 30 percen át 175— 188 C°-on hevítünk. A kapott olajat metilénklorid-éterelegyből kristályosítjuk. Sárga, 155— 160 C°-ion olvadó kristályok alakjában 20,26 g 6-klór^21-acetoxi-16-metiljpregna-4,i6,16-trién-3,11,20-triont kapunk. Az anyalúgból további 13,5 g anyag izolálható. 5 g 6-klór-21-acetoxi-16-metil-pregna-4,6,16--trién-3,ill,i20-trion 320 ml alkoholmentes . kloroformmal képezett oldatát 0 C°-on 11,6 ml 1,1 mólos széntetrakloridos klór-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át 0 C°-on állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítása után világossárga, 211—213,5 C°-on olvadó kristályok alakjában 3,59 g 4,5,i6-triklór-;21-aoetoxi-16-metil-pregnaj6,íl6-dién-j3,ilil,20-4riont kapunk. 3,40 g 4,5,'6-triklór-J21-acetoxi-li6-metil-pregna~6,16-dién-3,ll,20-trion 140 ml metilénkloriddal képezett oldatához 0 C°-on 26 g dinátriumhidrogénifoszfátot adunk. A sauszpenzióhoz keverés köziben gyorsan 8,2. ml peroxitrifluorecetsavoldatot adunk (melyet oly módon készítünkj hogy 0,i8i2 ml 90%-os hidrogénperoxid 5 ml metilénkloriddal képezett hideg oldatához 5,1 ml trifluorecetsavat adunk). A reakcióelegyet 3,5 órán át 0 C°-on keverjük, majd 400 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet metilénkloriddal kétszer extraihiáljuk. A szerves fázisokat vízzel egyszer és konyhasó-oldattal egyszer extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. 3,6 g színtelen olajat kapunk. Az olajat 27 ml száraz piridihben oldjuk és szobahőmérsékleten 00 percen át állni hagyjuk. A piridint ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és a szerves oldatot egymásután 1 n sósavval kétszer, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal egyszer és konyhasó-oldattal egyszer mossuk. A szervés rétege-10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 2,50 g 4,6-diklór-i21-acetoxi-jldaíl7c-oxido-16/)-metil-pragna-4,6-dién-3,ll,20-trión 60 ml szá- 15 raz benzollal képezett meleg oldatához 1:2 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 3 : 1 arányú éter/metilénklorid eleggyel hígítjuk. A 20 szerves réteget 5%-os nátriumhidrogénkai'bonát-oldattal kétszer és konyhasó-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Metilénklorid/etilacetát elegy- „5 bői történő kétszeri kristályosítás után 520 mg 4,6j diklór-i21-acetoxi-17a-h'idroxi-16-metilén-pregna-4,i6-dién-3jll,i20-triont kapunk színtelen, 267—270 C°-on olvadó kristályok alakjában. Az anyalúg bepárlásakor további 390 mg g0 anyagot izolálunk. A kiindulási szteroidot a következőképpen állíthatjuk- elő: 58,0 g 6-klór^l7,l21-di!hidroxi-pregna-4,6-dién-3,lly20-trion-21-acetát 2,3 liter metanollal képezett oldatához keverés közben 83 g szemikarbazid-hidrokloridot és 104,ml piridint adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjjelen át forraljuk. Az oldószer mintegy 50%-át vá- .fl kuumban eltávolítjuk és a maradékot 2 liter vízzel hígítjuk. A képződő csapadékot 15 percig az oldatban hagyjuk, majd szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott termék 69 g 3,20--biszHSzemikarbazon. 6
