159747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénszteroidok előállítására
y 159747 lü 2. 6-fluor-li6a,'l7a-2l-1rilMdroxi-pregna-4,6-di_ én-341,'20-trionból 4-klór-6-ctluor^l5a,17a,;21--tohidroxi-pregna-4,ß-4dien-3,l 1,20-triont; és 3. 21-aoetoxi-6,-16a-dMluor-'17ic£-hidroxi-pregna-4,6-dién-3,ll,20-trionból 21-aoetoxi-4-klór- 5 •J8,;16a-Jdiiluor-17a-diiid:roxi--priegriia-4,5-dién-3,11,,20-triont -állítunk elő. A kiindulási szteroidot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 2 g 6a-fluor~16a.l7a-izopropilidéndioxi-pregn-4~én-3,ll,!20-trion, 2 g klóranil és 150 ml terc.butilalkohol elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot 30-0 ml kloroformmal hígítjuk, 15 hideg 5%-os nátriumhidroxid-oldattal és vízzel háromszor mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers 6-iluor-il6ra47w-ázopropiHdén->dioxi-pregna-4,iS-dién^3,íll ,20-triont semleges alumí- 20 niumoxidon végrehajtott kromatografálással, majd metilénklorid/éterelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. A fenti eljárással analóg módon 25 1. 21-acetoxi-@crp,fluor-li6íaHfluormetiU7o:-(hidr-oxi-pregn-4-én-3,l 1 ,20-trioríból 21-acetoxi-ß-ifluorHl6ia-fluormetil-17ia-hidroxi-pregna-4,6-dién-<3,ll ,20-triont;. 2. 6-a-ifluor-Jl&a;,!l7a,( 2!l-trihidroxi-pregn-4-én-3,ll,í20-trionból 8-:fluor-16a47ia,21-trmidr- A oxi-pregna^ö-dien-S,!,1,20-triont; és 3. 21-aoetoxi-6ff,16ia~difluor-17<^hidroxi-pregn-4-én-3,lll,B0-trionhól 21-aoetoxi-fi,iea-difluor-17a-hidroxi-pregna-4,'6-dien-3,ll,20--triont állítunk elő. 5. példa: lg 6-klór-'16ia-klórm'etil-i6^delhidro-, 17a-atoetoxi-progeszteron 22 ml dimetilformamiddal és 11 ml éterrel képezett oldatát 0 C°-on 2,55 mól propionsaviban oldott klórral elegyítjük. A kapott oldatot 12 órán át hűtőszekrényben tartjuk, majd 8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 2 :5 arányú diklórmetán- 45 -éter eleggyel hígítjuk, majd vízzel, 5%-os nátriumhidrogérJkarfoonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék diklórmetán/lhexán elegyből történő kristályosítása után 4,6-diklórHliSa-íklórmetil-'6-dehidro- 50 -il7a-acetoxi-progeszteront kapunk. A fenti eljárással analóg módon 1. 21-aoetoxi-6-klór-17a^hidroxiJl'6-metilén-pregna-4,6^dién-3,ll,20-trioriból 21-acetoxi- 55 -4,6-dikíór-l 7a-Mdroxi-16-metOén-pregna-4,6-dién-3,ill,20-triont és 2. 64dór-17cc-1 (2-.klóretinil)-17)?-íhidroxi-and_ roszta-4,6-dién-3-onból 17a-<(2-klóretiml)_ -4,6-diklór-17^hidroxi-anidroszta-4,6-dién_ 60 -3-ont állítunk elő. A kiindulási szteroidokat a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g li6!a-klórmetil-17cc-aoetoxi-progeszteron, 150 ml dioxán (alumíniumoxid felett tisztítva), 20 ml ortóhangyasavetilészter, 10 ml etanol és 1,5 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten sötétben keverjük. A reakeióelegyet 2 óra múlva 3 liter, feles mennyiségű nátriumhidrogénkiarbonátot tartalmazó jegesvízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és diklórmetánban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és félszilárd maradék képződéséig betöményítjük, melyet éterből kristályosítunk. A kapott termék a 17a-aoetoxi-4lS!a-iklórmetil-3-etoxipregna-3,5--dién-20-on. A fenti eljárással analóg módon 1. 21-atetoxi-l 7a-Mdroxi-16-metilén-pregn-4_ -én-3,ll,l20-trionfoól 2il-acetoxi-3-etoxi-17c-íhidroxi-il6-metilén-pregna-^3,5-díén-l:l,20_ -diont és -2. 17«-l(!2-klóretinil)-íl7'/ g-Jhidroxi-iandroBzt-4--én-3-onból 17ía-!(2-Jklóretinil)-3-etoxi-17/J-hidroxi-androszta-3,i5-diént állítunk elő. A fentiek szerint előállított 17a-aeetoxi-T6G-kliármetil-3-etoxi-pregna-3,5-dién-;20-on 670 m] acetonnal képezett oldatát 5 C°-on előbb 14,2 g nátriumacetát 240 ml vízzel képezett oldatával, majd 27,6 g N-klór-szukicinimid és 17,2 ml jégeoet oldatával elegyítjük. A reakeióelegyet további 1,5 órán át keverjük, majd 8 liter jegesvízibe öntjük és további 1 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, diklórmetánban oldjuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot diíklórmetán-éterelegyből kristályosítjuk. A kapott termék a 6/?-klór-l>6a-klórmetil-il 7«-acetoxi-prageszteron. A fenti eljárással analóg módon 1. 21-aoetoxi-3-etoxi-17a-hidroxi-16-metilén-pregna-3,5-dién-ll,20-diohból 21-acetoxi-6/?-! klór-17cf4iidroxi-li6-imetilén-ipregn-4--én-3,11,20-triont és 2. 17!ctH(2-klóretiml)-3-etoxi-17^-hidroxi-androszta-3,5-diénből 6/?-klór-17ű(-!(>2-klóretinil)-17'/ ff-hidroxi-androszt-4Jén-B-ont állítunk elő. 10 g Gi^-lklór-iiea-klórmetil-nia-aicetoxi-prtT-geszteron, 50 ml tetrahidrafurán (alumíniumoxidon tisztított) 18 ml ortohangyasav-etilészter. 5 ml etanol és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét szobahőmérsékleten sötétben 1,5 órán át keverjük. A reakeióelegyet 10 perc alatt keverés közben 45 g aktivált mangándioxid, 450 ml ecetsav és 35 ml víz szuszpenziójához adjuk. A kapott elegyet további 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A terméket diklorrnetannal jól kimossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban betöményítjük, az olajos maradékot diklormetannal hígítjuk, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor és vízzel egyszer mossuk, majd megszárítjuk és betöményítjük. A maradékot előbb éterből, majd aceton-hexán elegyből kristályosítjuk; A kapott termék a 6--klór-l'6ia-klórmetiP6-jdehidro-17ö-acetoxi-progeszteron. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
