159742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiazepinil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására
11 159742 12 nátriumhidrid 400 ml abszolút benzollal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet folytonos keverés közben 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, ezt követően lehűtjük és Celit 545 (Johns Manviüe International Corp., New York márkája) felett szűrjük. A szűrési maradékot meleg benzollal kétszer kivonatoljuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk és az olajos maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A kapott tiszta l-*(2-4dór-etil)-3-etál-2-imidazolidinon 80°/0,OOl Torr-on forr. (n2o°D: 1,4921.) 4. példa: 17 g {0,067 mól) 4-klór-tieno[!2,3-b][lJ 5]benzotiazepin 100 ml abszolút benzollal készített oldatát keverés és hűtés közben hozzáesepegtetjük 14,0 g (0,14 mól) trietilamin és 15,5 g (0,073 mól) l-P2-i(l-piperazinil)-etil]-3-metil-2--imidazoMdinon 100 ml abszolút benzollal készült oldatához. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, utána lehűtjük, majd vizet és benzolt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és 2 n sósavval extraháljuk, míg az összes anyag eltávozik. A vizes fázis pH-ját tömény ammóniával körülbelül 10-re állítjuk és a kiváló, nyers bázist etilaeetáttal kirázzuk. A szerves kivonatot vízzel jól kimossuk, nátriumszulíát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk, amikor 20 g l-[2-f4-(tieno[2,3-b] [1,5]benzotiazepin-4-il)-piiperazinil]-etil]-3-metil-2--imidazolidinont kapunk. Op.: 131°. A kapott bázist száraz, meleg acetonban oldjuk és abszolút etanolos sósavval kongóra savanyítjuk; a diihidroklorid 2©0°-on bomlás közben olvad. 5. példa: a) 15,4 g (0,053 mól) 2,4-diiklór-tieno[i2,3-b][l,5]benzotiazepin 70 ml abszolút kloroformmal készített szuszpenzióját keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,0 g (0,059 mól) trietilamin és 11,6 g (0,055 mól) l-[2-j(l-piperazinil)-etil]-3-metilH2-imidazolidino.n 60 ml abszolút benzollal készült oldatához és a reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 2 n sósavval extraháljuk. A kivonat pH-ját tömény ammóniával 10-re állítjuk és a kicsapódott bázist etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot aktívszénen és Hyflon (tisztított diatomaiföld) színtelenítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és ily módon 7,4 g (az elméleti hozam 30,2%-a) l-[2-[4-(2Hklór-tieno[2,3-]{1.51benzotiazepiin-4-il)-l-piperazinil]-etil]-3-metil-<2-imMazölidinont kapunk, amelynek olvadáspontja: 146—150°. A kapott bázist meleg, száraz metiletilketoniban oldjuk és etanolos sósavval kongóra megsavanyítjuk. A kapott dihidroklorid 195—197°-on bomlás közben olvad. A kiinduló anyagként szükséges 2,4-diklór-tieno[E,3~b][l,5]ibenzotiazepint a következőképpen állítjuk elő: b) 15,1 g (0,10 mól) 2-klór-5^merkapto-tiofént 5 [vö. E. Jones, and I. M. Moodie, Tetrahedron 21, 1333 (1965)] feloldunk 70 ml etanolban és az oldathoz hozzáadunk 17,0 g (0,10 mól) lnklór-2-nitróbenzolt. Az így kapott oldathoz 20 perc alatt 20—25°-on keverés és hűtés közben bozzá-10 csepegtetjük 4,0 g (0,10 mól) nátriumhidroxid 30 ml etanollal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éter és víz elegyében 15 felvesszük, a vizes fázist elkülönítjük, az éteres oldatot kaloiumklorid felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot, amely világos-narancs színű olaj, kovasavgélen eluáló-kromatográfiás úton tisztítjuk (Merck gyártmány, szemcsenagy-20 ság 0,05—0,20 mm). Az (1 : 9 arányú) benzol-r -petroléter frakció szolgáltatja a nyersterméket, amelyet petroléterből átkristályosítunk. A kapott, tiszta l 2-;(o-nitroHfeniltio)-5-klór-tioíén 71,8—73°-on olvad. 25 c) 85,5 g (0,31 mól) b) pont szerint kapott nitrovegyületet 40°-on feloldunk 200 ml etanolban és ezt az oldatot 2 óra alatt erőteljes keverés közben belecsepegtetjük 91,0 g (1,82 mól) öntöttvas-reszelék, 900 ml víz és 18 ml tömény so sósav forró keverékébe. A reakcióelegyet még további 3 órán keresztül (forraljuk, azután 20°-ra lehűtjük és 20 ml tömény nátronlúggal meglú~osííjuk. Eközben csapadék válik ki, amelyet vízzel, valamint éterrel mosunk. A szűrlet vizes 35 fázisát elkülönítjük az éteres oldattól és a vizes fázisból az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A vizes maradékot ezután a leválasztott éteres oldattal extraháljuk, a kivonatot kaloiumklorid felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 nagyvákuumban desztilláljuk, amikor a tiszta 2-(o-amino-feniltio)-5-klór-tiofént kapjuk. Forrpont: 132—13670,003 Torr-nál. d) 80 g foszgént (0,81 mól) 0°-on feloldunk 4S 400 ml abszolút toluolban és egy óra alatt ugyanezen a hőmérsékleten keverés és foszgén bevezetése közben hozzáadjuk 30,5 g (0,12 mól) 2-(o-amino-ifeniltio)-5-klór-tiofén és 100 ml toluol elegyét. A reakcióelegyet további foszgén 50 bevezetése közben 30 percig forraljuk még visszafolyatás közben, amialatt az feloldódik. Az oldatot száraz nitrogéngáz egyidejű átvezetése közben hűtjük és vákuumban 40°-on bepároljuk. A maradékot, a nyers 2-(o-izocianáto-58 -feniltio)-5-kló:r-tiofént, amelyet 30 ml 1,1,2,2--tetraklóretáriban oldottunk, —l5°-on hozzácsepegtetjük 16,3 g alumíniumklorid 80 ml 1,1,-2,2-tetraklóretánnal alkotott szuszpenziójához. Ezt a szuszpenziót egy óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten, további 21 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml tömény sósavban levő 200 g jégre öntjük és a csapadékot leszívaitjuk. A csapadékot éterrel mossuk, 100°-on vákuumban 65 szárítjuk, dioxánból átkristályosítjuk, ekkor a
