159742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiazepinil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására
159742 13 14 tiszta 2-klór-tieno[2,3-b] [1,5]benzotiazepi n--4(5H)-on 266—268°-on olvad. e) A kapott laktam 7,0 g-ját (0,02 mól) 80 ml abszolút toluolban szuszpendáljuk, ehhez a szuszpenziclhoz 6,7 g (0,05 mól) por alakú fősz- 5 forpentakloridot adunk és a keveréket keverés közben 30 percig 60°-on. melegítjük. A kapott sárga szuszpenziót 60°-on bepároljuk és a maradékot, a 2,4-diklór-tieno[2,3-i b][ i l,5]benzotiazepint, mint nyersterméket felihasználjuk. io 6. példa: Az 5 a) példához hasonlóan kapjuk 15,0 g (0,033 mól) 2,4-diklór-tieno[i2,3-b]í[l,5]benzotia~ ;s zepinből és 22,0 g (0,082 mól) l-[3-i(l-piperazi~ ndl)-propil]-3^butilH2-imidazolidinonból az l-[3--j[4-i(2-klór-tienof 2,i3-b] [1,5] benzotiazepin-4-il)-"l-piperazinilJ-propi^-S-JbuitiPa-imMazolidinont. A nyers bázist abszolút etanolban oldjuk és 20 tömény kénsavval keverés közben kongóra savanyítjuk. Ily módon a nyers diszulfátot kapjuk, amelyet metanol-víz elegyből átkristályosítunk. A tiszta diszulfát 246—249°-on bomlás közben olvad. 25 Kitermelés 16,0 g, az elméleti hozam 68%-a. 7. példa: a) 30,1 g (0,010 mól) 4-,(l-piperazinil)-tieno- 30 l,2:3-b][l,5]l benzatlazepint 2,80 g (0,014 mól) nyers l-metil-3,3-ibisz-i(2-klór-etil)-karbamiddal és 3,6 g (0,026 mól) vízmentes káliumkarbonáttal forralunk 36 ml dietilketonban 12 óra hoszszat. 4 óra után, valamint 8 óra reakcióidő el- 35 teltével további 2,4 g (0,018 mól) káliumkarbonátot adunk még a reakcióelegylhez, majd lehűtjük, éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomásion bepároljuk. A maradékot (5,35 g) éteriben felvesszük, az oldatot 1 n 40 sósavval extralháljuk, a sósavas kivonatot éterrel mossuk és feleslegben nátriumkarbonátot adunk hozzá. A kivált, fehér bázist éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 45 A maradékot kovasavgéloszlopon (Merck gyártmány', szemcsenagyság 0,05—0,2 mm) kromatogratfáljuk. Az oszlopot előtte 0,5 n nátronlúggal impregnáltuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Azokat a frakciókat, amelyek a g0 nyersterméket tartalmazzák, bepároljuk. A maradékot benzol-petiroléter elegyből átkristályosítjuk, ezután a tiszta l-f2-[4-i(tieno[2,3-b]tl,5]benzotiazepin-4-il)-l-piperazinil]-etil]-.3-'metil-2--imidazolidinont kapjuk, amely 131°-on olvad. A kiinduló anyagot, a nyers l-metil-,3,3-bisz-4(2-klór-etil)-kaAamidot a következőképpen állítjuk elő: b) 105,1 g (1,0 mól) frissen desztillált dietanolamint feloldunk 1000 ml abszolút metilénkloridfcan. Ehhez az oldathoz 10°-on egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk 59,0 g (1,03 mól) metilizocianátot, amelyet előzőleg 200 ml abszolút metilénkloridban oldottunk. A reakcióelegyet 150 percig visszafolyató hűtő alkalma- 55 60 zása közben forraljuk, utána 0°-ra lehűtjük és egy óra leforgása alatt a keletkező 1-metil-3,3-bi;sz-j(2^hidroxi-etil)-karbaimid oldatába csepegtetjük 250 g (2,1 mól) tionilklorid 250 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakeióelegyet ezután 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradiékot megszárítjuk, a nyers l-metil-3,<3-bisz^(2^klór-etil)-karbamidot 8 órán keresztül 70—80°-on nagyvákuumban szárítjuk. 8. példa: Az 1 a) példához hasonlóan a következő végtermékeket kapjuk: a) 30,1 g (0,1 mól) 4-i(ll-piperazinil)-tienof2,3^b][l,5]benzotiazepi:niből és 16,2 g (0,1 mól) l-(2-klóretil)-3-metil-2~imidazolidinonból az 1--[í2-[4-(tieno[.2,3-ib]t;l) , 5] l benzotiazepin-4-il)-l-plperazinil]-etil] j 3-metil^2-imidazoridinont. Op.: 131°. Kitermelés: 30,8 g, az elméleti hozam 72%-a. b) 33,5 g (0,1 mól) 2-kl!ór-4-(l-piperazinil)-tieno[2,:3-b][l,5]benzotiazepinből és 16,2 g (0,1 mól) l-!(klóretil)-3-metil^2-imidazoldinonból az l_[i2_[4-((2-klór-tieno[! 2,3-Jb]íl,i5]benzotiazepin-4--il)-l-piperazin!Íl]-et:il]-3-metil-2-imidazölidinonl. Op.: 146—150°. Kitermelés: 35,1 g, az elméleti hozam 76%-a. A. kiinduló anyagként szükséges 2-klór-4-(l-piperazinil)-tienoi[l2,3-b][il,5Jbenzotiazepint az 1 b) és az 1 c) példákkal egyezően állítjuk elő a nyers 2,4-diklór-tieno[2,3-tb] [1,5]benzotiazepinből. 9. példa: A 7 a) példával egyező módon kapjuk a következő végtermékeket: a) 30,1 g (0,1 mól) 4H(l-piperazinil)-tienot2,l 3-b][l,5]benzotiazepinből és 28,9 g (0,12 mól) l-butil-3,3-bisz-!(2-klór-etil)-karbamidból az 1--[2- [4-j(tieno[2,3-b] |1,5]benzotiazepin-4-il)-l-piperazinilJ-etilpS-butil-E-imidazolidinont. Op.: 104—107°. A dilhidroklorid olvadáspontja: 238—242°. Kitermelés: 24,4 g, az elméleti hozam 52%-a (bázis). b) A kiindulóanyagként szükséges l-butil-3,3--bisz-(2-klóretil)-kar!bamidot a 7 b) példával egyező módon állítjuk elő: 99,1 g (1 mól) butilizociamátból és 105,1 g (J mól) dietanolaminbóJ. kapjuk a nyers 1-butil_3,'3-bisz-(2-hidroxietil)-karbamidot, amit 250 g (2,1 mól) tionilkloriddal Ubutil^3,3-bisz- (2-klóretil)-'karbamiddá átalakítunk. Kitermelés: 250 g, mennyiségi. A kaoott karbamidot nyerstermékként tovább feldolgozzuk. c) 30.1 g (0,1 mól) 4H(l-piioerazinil)-tieno[2,3-bl{il,51benzotiazepkiiből és 25,6 g (0,12 mól) l-etil-3,3-bkz-(2-klóretil)-kiarbaimidból az l-[2--[4-(tieno{2,3-b][ll.5]benzotiazepin-4-il)-l~piperazinil]-etil]-3-etil^2-imidazoMdinont. Op.: 134— 7
