159742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiazepinil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására
1SS742 10 b) 10,ü g (0,0395 mól) 4-klór-tiena[2,3-b][l,'5jbenzotiazepin 10 ml kloroformmal és 40 ml benzollal készített oldatához hozzáadunk 19,5 g {0,123 mól) l-piperazinkarbonsavetilésztert és az oldatot 16 órá hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betörnényítjük, a nyárs, szabad bázist 20 ml tömény ammóniával kicsapjuk, 100 ml vizet adunk hozza és a ház'át éterrel extraháljuk. Az étere:; oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumhidroxid felett szárítjuk, 'bepároljuk és a maradékot etanol'bó] átkristályosítjuk. A kapott, tiszta 4-(tieno[2,i3-b][l,5]benzotiazepin-4-il)-pipcraziini-karbonsavetilészter 155—156°-on olvad. Ugyanezt a vegyületet a következő módon is megkapjuk: 10,5 g (0,04 mól) 4-:metiltio-tieno[2,:3-b];[l,5]benzotiazepint és 44 g (0,'28 mól) 1-piperazinkarhonsavetilésztert 24 órán keresztül 150— 16ö°-on melegítünk. A reakcióelegyet vízzel és benzollal kirázzuk, a szerves fázist négyszer mossuk vízzel és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Aktívszénen való szűrés után a kapott benzoics oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éter-jp'etroléter elegyből átkristályosítjuk. A nyers 4-(tieno[2,3-b]{!l,5]benzotiazepin-4-il)-l-piperazinkarbonsavetilészter 154— l55°-on olvad. Kitermelés: 8,0 g, az elméleti hozam 57%-a. A kiindulóanyagként alkalmazott 4-(metiltiotieno[2,3-b][l,5]benzotiazepin előállítását a 11 b)—<d) példában írjuk le. c) 6,5 g (0,0174 mól) b) pont szerint kapott karbonsavésztert 70 ml abszolút etanolban oldunk, 8,0 g (0,15 mól) káliumihiidroxidot adunk hozzá és az elegyet 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson bepárol-. juk, a maradékhoz vizet adunk és a bázist éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumhidroxid felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzinből átkristályosítjuk és így a tiszta 4-i(l-piperazinil)-tieno[! 2,3-b]{l,6]benzotiazepint kapjuk, amely 131—132,5°-0!n olvad. A szabad bázist a 204— 2080 -on olvadó fumaráttá alakítjuk át. d) 19,6 g (0,176 mól) :2-butilamino-etanolt feloldunk 30 ml abszolút metilénkloridban. Ehhez az oldathoz —5 és 0° közötti hőmérsékleten 45 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 20,9 g (0,175 mól) (3-Mór-propil)-izocianát 20 ml absz. metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 30°-on keverjük és utána 0°-ra hűtjük. A lahűtött oldathoz, amely a nyers l-butil-l-i(:2-íhidroxi-etil)-'3-(3-klórpiropil)-karbamidot tartalmazza, 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 21,9 g (0,102 mól) tionilklorid 20 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet ezt követően 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot, a nyers l-ibutil~l-(2-klór~etil)-3^(3--klör-propil)-karbamidot, nagyvákuumban 70— 10 15 20 25 40 4f> 50 55 60 65 80°-ön szárítjuk, azután pedig valamely fürdőn 3 óra hosszáig 120°-őn és" ezt követőén egy 140°-os fürdőn 6 óra hosszat hevítjük. A kapott, liyers ^(S-kiar-pröpilJ-iS-butil^^-imidaäölidinont nagyvákuumban desztillálj ük; Forrpont: 110—1ÍÍ2°./0,05 Torr. 2. pélüa: Áz 1 a) példával egyezően a következő végtermékeket kapjuk: a) 10,0 g (0,0332 mól) 4-i(l-piperazinil)-tieno[2,3-b]i[l,5]benzotiaizepinből és 5,9 g (0,033 mól) l-^S-klor-propälJ-S-metil^-imidazolidinonbol az l^[3-i[4-i(tienop,3-.b]i[l,5]!banzoltiiazepin-jf4-il)-l-pi-perazinil]-propil]-3-metil-2i-i'midazolidinont, amelyet éteres sósavval á 23í2—237° olvadáspontú higroszkópos dihidrokloriddá átalakítunk; Kitermelés: 10,8 g, az elméleti hozam 61,8%-a, és b) 12,0 g (0,040 mól) 4-i(lHpiperazinil)-'tieno-[2,3-b][il,5jhenzotiazepinből ós 8,2 g (0,041 mól) l-(2-klór-etil)-3-butil-2-imidazolMiinonból az 1--l [!2^[4j(tienoí[;2,3-b]i[!l,53 , benaotiazepin-4-il)-l-piperazinil]-etilj -3-| butál-2.-imi , dazolidinont. Op.: 104—107° (ciklöhexán-éter elegyből); Kitermelés: 9,6 g, az elméleti hozam 51%-a; a dihídroklorid olvadáspontja 238—1242° (bomlás közben). 3. példa: a) Az 1 a) példához hasonlóan kapjuk továbbá: 10,0 g .(0,0332 mól) 4-i(l-piperazinil)-tie;no[2,3--b][il,5]benzötiazepinből és 5,9 g (0,0334 mól) 1--{2-klór-etil)M3-etil-i2-imidazolidinonból az l-[2--^-'(tienop^-'bjtl^l'benzatiazepin^-ilj-l-piperazLnil]-etil-3-etil-.2-i:midazold:inont; Op.: 134- -136° (acetonitrilből); Kitermelés 11,6 g, az elméleti hozam 79,5%-a; a dihidroklorid olvadáspontja: 208—267°. A kiinduló anyagként szükséges l-.(2-klór-. -etil)-3^etil-: 2-imidazolidinont a következőképpen állítjuk elő: b) 105,1 g (1,0 mól) frissen desztillált dietanolamint feloldunk 1000 ml abszolút metilénkloridban. Ehhez az oldathoz 10°-on egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk 73,1 g (1,03 mól) etilizocianátot, amelyet 200 ml abszolút metilénkloridban oldottunk. A reakcióelegyet 150 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, 0°-ra lehűtjük és egy óra leforgása alatt 250 g (2,1 mól) 250 ml abszolút metilénkloridban oldott tionilkloridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, vákuumban 'bepároljuk és a maradékot, a nyers l-etil^3,3-fcisz-.(2-klór-^til)-ikar, bamidot, 8 órán át 70—80°-on nagyvákuumban szárítjuk. 217,0 g (1,02 mól) nyers l-etil-3,.3-bisz-<2-klór-etil)^kar! bamidot feloldunk 200 ml etilénglikoldimetiléterben. Ehhez az oldathoz 50°-on keverés köziben hozzácsepegtetjük 27,0 g (1,12 mól)
