159732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1-aciloxialkil-N2-(heterociklussal helyettesített)-alkilkarbonil-1,4-diazacikloalkán-vegyületek előállítására

159732 [J. Pharm. Soc. Japan, 77, 349 (1957)] vagy annaik fémsóját (pl. nátrium-, kálium-, kalciumsóját stb.) egy VI általános képletű karbamoil-vegyülettel reagáltatjuk, ahol X egy savgyököt, pl. klór-, bróm-, jódatomot, metilszulfát-, etilszulfát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, metilkarbamát-, etilkarbamátcsoportot stb. jelent és Ai, A2, R2 és n a fentiekben megadott jelentésűek. A reakciót általában valamely inert oldószerben, pl. benzolban, toluolban, éterben, metanolban, etanolban, dimetilformamidban stb. valósítjuk ímeg. Ha a II .általános kiápleitű vegyületet eredeti formájában (tehát nem fémsóként) -alkalmazzuk, előnyös, ha egy bázikus kondenzálószert használunk, pl. alkálifémhidroxidot, pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, alkiálibarbanáitot, pl. inátriusmíkaiiboniáltot vagy kiáliuimkaribanatot, alkiáliaflikoxidot, pl. «átóuimmetoxidat, nátóumetoxMot, kiáliuimietoxidot, alkálihiidtridet, pl. Mátriuimhidiidert, faáMumlhidiridet, alíkáliaimMot, pl. miátriuimamildot, ikálkumamidolt vagy lítáuimaimidot és hasonlókat. A reakdóhőimérséíkleit a II általános képletű kiindiulási anyagtól, a VI 'általános képletű reagenstől, a bázikus koondenzéliószeiritől és az alkalmazott oldószentől függ. Ha kiindulási anyagként III általános képletű vegyületet alkalmazunk, ezt amidálásnak vetjük alá. Az amidálást úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet (862 226 sz. angol szabadalmi leírás) vagy annak egy reakcióképes származékát egy VII általános képletű aminnal — ahol A2, R2 és n a fentiekben megadott jelentésűek — vagy annak egy sójával, pl. hidrokloridjával, hidrobromidjával, szulfátjával, pikrát jávai, tartarát jávai stb. reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületek reakcióképes származékai pl. a savhalogenidek, pl. savklorid, savbromid stb., a savanhidridek, pl. alküfoszforsavanihidrid, aramiás kaiilboinisavanhidrid, a savamidok, pl. az imidazollal alkotott savamid, 4-szubsztituált imidazollal alkotott savamid stb., a savészterek, pl. metilészter, etilésztér, ciánmetilészter, p-nitro-fenilészter stb. és a savazidok. Ha a III általános képletű vegyületet savalakban alkalmazzuk, általában szükség van valamely IkonidienzálóBizer IhatsEanálatiára. A kondenzálószer példái az N,N'-diciklohexilkarbodiimiid, poBfoszforaav', etilpoJifoszíát, izoiprqpilpolifoszfát stb. A reakciót általában valamely inert oldószerben, pl. acetonban, dioxánban, acetonitrilben, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban, kloroformban, etiléndikloriidlbain, tetoaihMirofuinafnlban, ©tüaicetátiban, piridinben stb. valósítjuk meg. Szükség esetén valamely bázikus anyag, pl. alkálikarbonát, alkálihidrogénkarbonát, trialkilamin, piridin stb. lehet jelen a reakcióban. A reakcióhőmérsékletet széles határok között változtathatjuk. A reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten valósítjuk meg. Ha kiindulási anyagként a IV általános képletű vegyületet Ihasználjuík, ezt. N-aciloxiaikilazésnek vetjük alá. Az N-aciloxialkilezést úgy valósítjuk meg, hogy a IV általános képletű vegyületet egy VIII általános képletű aciloxialkil-vegyülettel hozzuk reakcióba, ahol X, A2 és R2 a 5 fentiekben megadott jelentésűek. A IV általános képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, III általános képletű karboxialkil-vegyületet piperazinnal 10 (vagy diazepinnel) reagáltatjuk az amidálásnál említett kondenzálószerek egyikének jelenlétében. A reakciót valamely inert oldószerben, pl. metanolban, etanolban, éterben, benzolban, acetonban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxid-15 ban stb. valósíthatjuk meg, ha szükséges, a fenti íN-B2julbsztitúcffló.niál említett ibázákus konidenzálószerek jelenlétében. A reakcióhőmérséklet a IV általános képletű kiindulási anyagtól, a VIII általános képletű reagenstől, a bázikus konden-20 zálószertől és az alkalmazott oldószertől függ, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között változtatjuk. Ha kiindulási anyagként V általános képletű 25 vegyületet alkalmazunk, ezt acilezésnek vetjük alá. Az acilezést oly módon valósítjuk meg, hogy a V általános képletű vegyületet vagy sóját pl. hidrokloridját, hidrobromidját, szulfátját, acetátját, pikrátját, citrátját, tartarátját stb. IX 30 általános képletű acilezőszerrel — ahol R2 a fentiekben megadott jelentésű — vagy annak reakcióképes származékával hozzuk reakcióba. Az V általános képletű vegyületek újak és 35 úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő, kondenzált II általános képletű neterociklusos vegyületet egy X .általános képletű 4Hhidroxiallkn-pipierazi<rwUiJ (vagy diazepinil)-karbonilalkil-vegyülettel reagáltatjuk — ahol X, Ai, A2 és n a fentiekben 40 megadott jelentésűek — bázikus kondenzálószer jelenlétében. A IX általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak példái a savhalogenidek, savanhidridek, savamidok, savészterek és sav-45 azidok, amelyeket a fentiekben az amidálás során említettünk. Ha a IX általános képletű vegyületet önmagában alkalmazzuk, általában előnyös, ha az amidálás során említett kondenzálószerek egyikét is használjuk a reakcióban. A 50 reakciót általában valamely inert oldószerben, pl. acetonban, dioxánban, acetonitrilben, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban, kloroformban, etiléndikloridban; tetrahidrofuránbah, etilacetátban, piridinben stb 55 valósítjuk meg. A reakcióhőmérsékletet tág határok között változtathatjuk és az alkalmazott kiindulási anyagtól, IX általános képletű reagenstől, kondenzálószertől és az oldószertől függ. Amint a fentiekben említettük, az I általános _. képletű vegyületek értékes gyulladásgátló szerek, ezt az alábbi eredményekkel szemléltetjük. Gátló hatás albuminnal vagy karrageninnel indukált duzzanaton. i3-[4-(2r-Palmiitoiloxieitil)-pßperiaziin-'l-il]-(kar-ef bonil-metil-5-klór-benzotiazolin-2-on] hatása. 2