159681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazionobenzodiazepin-származékok előállítására

159681 7-klór-5-fenil-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)-tion; 7-klór-l -metil-5-f enil-3H-l ,4^enzodiazepin-2(lH)-tion; 7-ciano-l-metil-5-fenil-3H-l ,4--benzodiazepin-2(lH)-on; 7-izopropoxi-l-benzil-5-tfenil-3H-l,4--benzodiazepim-2(l H)-on; 7-klór-l -benzil-3-metoxi-5-f enil-3H-l, 4--benzodiazepin-2(lH)-on, továbbá a fentiekhez hasonló vegyületek. 10 A találmány szerinti eljárásnak a savhalogenides módszerrel történő megvalósítása során a kiválasztott I általános képletű 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont egy inert szerves 15 oldószerben a megfelelő acilhalogeniddel reagáltatjuk valamilyen bázis jelenlétében, amely hidrogénhalogenid megkötésére képes. Inert szerves oldószerként étert (ennek használata előnyös), tetrahidrofuránt, metilénkloridot, klo- 20 roformot és hasonlókat használunk. Bázisként a kiválasztott oldószerben oldható szerves bázist alkalmazunk előnyösen, pl. trietilamint, trifoutilamint, 1-metilpiperidint vagy hasonlókat, de szervetlen bázisokat, mint pl. cinkoxi- 25 dot vagy báriumoxidot is használhatunk. A reakciót általában 0—35 C° közötti hőmérsékleten, rendesen szobahőmérsékleten (24—26 C°) vagy egy kissé ez alatt, 18—20 C°-on valósítjuk meg. Az idő, ami alatt a reakció teljesen 30 végbemegy, 10—30 óra. Savhalagenidként a 2—8 szénatomos alkánsavak és a 8—10 szénatomos fenilalkánsavak bromidjait illetve kloridjait használjuk; ezeknek az aeilkloridoknak vagy -bromidoknak a 2-helyzetben legalább két 35 hidrogénatomot kell tartalmazniuk, hogy alkalmasak legyenek diketének képződésére a csatolt rajz A egyenlete és B egyenlete szerint —• az egyenletekben szereplő képletekben R9 hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilgyököt vagy 40 fenilgyököt jelent. Ezen acilbalogenideikhez tartoznak az aceitil-, fenilacetil-, propionil-, butiril-, valeril-, hexanoil-, heptanoil-, izovaleril-, 3-fenilpropionil-klorid és ^bromid, és ezekhez hasonlók. A találmány előnyös foganatosítási 45 módja szerint nagy kitermelés elérése céljából az I általános képletű 5-fenll-3H-benzodiazepin-2(!H)-on mólaránya az acilbalogenidhez és a szerves bázishoz viszonyítva 1:10:20 és 1:30: :60 közöitti. ..„ 50 A reakció befejeződése után a kapott oxazinobenzodiazepint szokásos módszerekkel — mint pl. extrahálással, bepárologtatással, triturálással, kromatografálással, kristályosítással gJS és hasonlókkal — különítjük el, illetve tisztítjuk. Amennyiben az eljárás megvalósítása során reaktánsként egy diketént alkalmazunk a fentiekben leírt módon, úgy a kiválasztott 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont a diketén feleslegével visszafolyatás közben forraljuk valamilyen inert szerves oldószerben, mint pl. acetonban, benzolban, kloroformban és hason- 65 lókban. A diketént a III vagy Illa általános képlet ábrázolja. A találmánynak előnyös kiviteli alakjában a diketént a kiválasztott I általános képletű benzodiazepin-2(lH)-on 1 mólekvivalens mennyiségére számított 5—15-szörös moláris feleslegben használjuk. A reakciót általában az elegy visszafolyatási hőmérsékletén, 1—10 óra alatt valósítjuk meg. A terméket szokásos módszerekkel, mint pl. extrahálással, kromatografálással, triturálással, kristályosítással, átkristályosítással és hasonlókkal különítjük el, illetőleg tisztítjuk. A következő példák bemutatják a jelen találmány szerinti eljárást és annak termékét, azonban az oltalom körét nem korlátozzák. 1. példa: 11 -Klór-8,12b-dihidr o-2,8-dimetil-l 2b-f enil-4H-[l,3]oxazino[3,2-d][l,4]benzodiazepin-4,7{6H)"-dion 78,5 g (1 mól) acetilklorid 400 ml éterrel készült oldatát 45 perc leforgása alatt hozzáadjuk 28,4 g (0,1 mól) 7-klór-l-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on és 200 g (2 mól) trietilamin 2 liter éterrel készült oldatához, miközben a hőmérsékletet 20 C°on tartjuk. Az elegyet ezután 18 órán keresztül szobahőmérsékleten (körülbelül 23—25 C°) keverjük. Ezután jéggel lehűtjük és 800—800 ml vizet és metilénkloridot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget egyszer éterrel extraháljuk, és a szerves réteget az éteres kivonattal egyesítjük. A teljes szerves oldószeres kivonatot kétszer vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 40 C°-on bepároljuk. A kapott sárga színű anyagot vízzel mossuk, majd 50 ml jéghideg metanollal trituráljuk, szűrjük, kétszer 20 ml jéghideg metanollal, majd ezt követően 100 ml éterrel mossuk és így 33,3 g csaknem színtelen, szilárd anyagot kapunk. Ebből a szilárd anyagból 31 g-ot 180 ml kloroformból és 600 ml éterből átkristályosítunk és így 22 g ll-klór-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-feníl-4H-[l,3]oxazino[3,2-d][l,4]-benzodiazepin-4,7(6H)-diont kapunk, melynek olvadáspontja 182—182,5 C° (zsugorodás 170 C°-nál). U.V.: ^ max. 202 (40,600); sh 241 (18,400). Analízis a C20H17CIN2O:! képlet alapján: Számított: C = 65,13%, H = 4;65%, Cl = 9,6(1%, N = 7,60%; Talált: C = 64,85%, H.= 4,62%, Cl = 9,61%, N = 7,58%. A jelen 1. példában magadott módon, de 3,05 g acetil^bromidot, 0,7 g 7-klór-l-metil-5-íenil-3:H-l,4-benzodiazepin-2;(lH)-ont és 5 g trietilamint használva 0,4 g ll-klór-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[l,3]-oxazíno[3,2-d]-3