159671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
11 159671 12 roljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott elegyet nátriumíhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és a kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 1,67 g, így kapott viszkózus anyagot 5 aoetonban oldunk, és az oldathoz etanolos sósavat adunk. 1,53 g 2-íenil-3-acetoxi-5^(y-d:imetilamino-n-propil)-2,3-diihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on ihidrokloridot kapunk. A prizmás kristályos termék 203—205 C°-<on olvad 10 (etanol-éter elegyből átkristályosítva). A 12. példában leírt eljáráshoz hasonlóan az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 2J (4-metilfenil)-3-aoetoxi-5-v(ydimetilamino-n^propil)-2,3- i 5 -dihidro~l ,5-benzotia2epin-4(5H)-on hidroklorid, op.: 203—1204,5 C° (etanol-éter elegyből átkristályosítva) ; 2-'(3,4,5-trimetoxÍ!fenil)-3-aoetoxi-í5-H(y-dimetilamin)0-n-propil)-í2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5iH)-on hidroklorid, op.: 136—139 20 C° (aceton-éter elegyből átkristályosítva); 2-fenil-3-acetoxi-5^(y-dimetilamino-n-propil)-7--klór-2,i3-dÍ!hidro-!l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid, op.: »159—161 C° (etanol-éter elegyből átkristályosítva); 2-j(4-metoxifenil)-3- 25 -acetoxi-5-^(y-dimetilamino-n-propil)-7-klór-2,3-diihidro-l ,5-benzotiazepin-4(5iH)-on hidroklorid, op.: 169—170 C° (bomlás), etanol, aceton és éter elegyből átkristályosítva); 2-(4-klórfenil)-3-iacetoxi^5H(y-dimetilamino-n-propil)-7- 30 -Wór^2,3-dihidro-'l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid, op.: 155—160 C° (etanol, aceton és éter elegyből átkristályosítva), stb. 13. példa: 2,0 g 2-fenil-3-hidroxi-5-^(y-dimetilamino-n-propil)-i2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5fi[)-on 6 ml piridinnel képezett oldatához keverés és 40 hűtés közben 0,7 g propionilkloridot adunk. Az elegyet 2 óráig keverjük, majd 0,3 g propionilkloridot adunk hozzá és a kapott elegyet 20 órán át hűtőszekrényben tároljuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és kloroformmal extraíháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk és az oldószert lepároljük. 2,17 g így kapott viszkózus anyagot acetonban oldunk, és az oldathoz 0,85 g metánszulfonsavat adunk. A csapadékot összegyűjtjük és aceton etilacetát elegyből ákristályosítjuk. 0,74 g 2-fenil-3-propioniloxi-5-^y-dimetiliamino-n-propil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5íH)-on metánszulfonátot kapunk, op.: 132-433,5 C°. A fenti példák szerint összeállított (I) általános képletű benzotiazepin-származékok antidepressziív hatását sérült septumu patkányotév9;((st;j 9etdoó mtüéáxg. CMF CMF CMF kon vizsgáltuk. Az antidepresszív hatást, a maximális toxikus dózist és az MTD/ED50 értéket az 1. táblázatban tüntetjük fel. A vizsgált vegyületeket kb. 200 g súlyú Wister him patkányoknak 1 mlülOO g testsúly mennyiségű intraperitoneális injekció formájában adtuk be. Az injekciókat úgy állítottuk elő, hogy a vizsgált vegyületet 0,5%-os vizes karboximetilcellulóz-oldatban, vagy konyhasó-oldatban oldottuk. Az ED50 értékék a vegyület beadása után 2 órával mért leghatásosabb mennyiségeket jelentik. Az (I) általános képletű vegyületek trankvilláns hatását harcos-egér módszerrel (Tedeschi et al: J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 125, 28 (1959)] vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. Az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok koronária-értágító hatását Langendorff módszerével, izolált tengerimalac-szivén. és a koronáriaáramlás-növelő hatást kutyákon mértük. Az eredményeket a 3. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat (Ic. képletű vegyület) R1 R2 X Y ED50 mg/kg MTD mg/kg MTD/ÍED50 mg/kg 4-klórfenil H H —(CH2 )2~-42.04 >100 >2,38 4-metilfenil H H —(CH 2) 2 — 35,35 >300 >8,48 4-metoxifenil H Cl -<CH2 ) 2 -22,92 100 4,36 3,4,5-trimetoxifenil H Cl ^(]OH2 )2-106,06 >300 >2,82 4-klórfenil H Cl -i(CH2 ) 2 -32,42 >300 >9,; 26 2,4-diklórfenil H Cl -iCU^-120,22 >3O0 >2,50 4-metoxifenil H H ^(CH2 ) 2 -45.05 >300 >G,'36 3,4-dimetoxifenil H H -(CH2 ) 2 kb. 62,5 100 kb. 1,30
