159640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás litiumamid és szerves csoportokkal szubsztituált litiumamidok előállítására oldatban

159640 3 4 Az utóbbi reakció végrehajthatóságának az a feltétele, hogy az R—N—H képletű vegyület savasabb legyen R'H-nál. Azonkívül a fém szubsztituálásának ez a módja nem a fém közvetlen bevitele a szerves molekulába. Aminők cseppfolyós ammóniában oldott alkálifémekkel való közvetlen szubsztitúciója nem valósítható meg ugyanabból az okból, amiért az ammóniánál savasabb arilaminok szubsztitúciója sem lehetséges [F. W. Bergstrom, Chem. Rev. 12, 101, (1933)]. Sőt még hexametilfoszifotriamidos közegben sem lehet alifás aminokat közvetlenül alkálifémekkel szubsztituálni [H. Normant, Bull. Soe. Chim. 1965, 34—48]. A találmány. szerinti eljárással viszont egyetlen lépésben sikerül bármilyen típusú amint alkálifémmel szubsztituálni, mégpedig nagyon enyhe reakciókörülmények között. A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy nincs szükség R'X képletű szerves halogenidre, és hogy a lítium teljes egészében hasznosítható (1 grammatom minden grammatom nitrogénhez kötött hidrogénre), viszont az eddigi előállítási módszerek alkalmazása során az alkálifém 50%-a elveszett alkálihalogenid alakjában. Ezenkívül a találmány lehetővé teszi gyengén bázisos aminők közvetlen kapcsolását a fémhez, azaz olyan aminőket, amelyek bázisossága gyengébb az ammóniáénál, és amelyek pKa értéke meghaladja a kb. 34-et (ez a helyezet nevezetesen az alifás aminők esetében). Is. méretes, hogy cseppfolyós ammóniában oldott alkálifémekkel az aminők közül csak az arilaminok kapcsolódnak. A találmány szerinti eljárással kapott szerves lítiumamidok a reakcióközegből való elkülönítésük nélkül számos ismert szintézisben felhasználhatók; ilyenek például a szubsztitúciós reakciók, eliminációs reakciók (kettős- és hármas. kötések létesítése, arinok, karbénék, ilidek szintézise), karbánionok létesítése és alkilezés olefinekkel, prototróp izomerizáció, polimerizáció, különféle molekuláris átrendezések. A .találmány szerinti eljárással készült szerves lítiumamidok reakcióképessége sokkal nagyobb, mint ugyanezeknek az amidoknak a reakcióképessége áz eddigi módon éteres, tetrahidrofurános, dimetoxietános vagy aminfölösleges oldatokban alkalmazva. Például az I képletű lítiumtartalmú piperazinszármazék —: ebben a képletben A alkil- vagy fenilalkilcsoportot jelent — reagál a II képletű észterrel — ebben a képletben X reakcióképes észtermaradékot jelent — egy III, képletű vegyület keletkezése közben; ennek a vegyületnek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak (1 468 688 számú francia szabadalmi leírás). A következő példák és az 1. táblázat szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. 1. példa: Mechanikus keverővel, hőmérővel és száraz nitrogéngázt keringető berendezéssel ellátott 5 250 ml-es lombikba 0,8 g lemezes lítiumot, 25 ml benzolt, 0,15 mól monoamint (például terc-butilamint, n-butilamint, morfolint vagy pirrolidint) és 25 ml hexametilfoszfotriamidot teszünk. Megindítjuk a keverőt, és amikor a hő-10 mérséklet 2—3 C°-kal emelkedett, és az anyag megszíneződött, a lombik tartalmát keverés közben —5 10 C°-ra hűtjük. A lítium-néhány óra alatt feloldódik átlátszó vörös oldattá. A reakció gyakorlatilag kvantitatív. 15 Az így kapott, szerves lítiumamidot tartalmazó oldat felihasználható ismert módon egy reagenssel vagy egymást követően két reagenssel való reagáltatásra. Egyetlen reagens alkalmazása esetén általa-20 ban a szerves lítiumvegyületet tartalmazó oldatot —40 — —50 C°-ra hűtjük, és cseppenként keverés közben hozzáadjuk (általában 0,1 mól mennyiségben) a 25—50 ml száraz etilénoxidban oldott reagenst. A hőmérsékletet szo-25 bahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, 1 óra hosszat keverünk, majd szokásos módon elbontjuk a terméket. Abban az esetben, ha egymást követően két 30 reagenst alkalmazunk, az első reagensnek —;40 — —50 C°-on való hozzáadása után a keverék hőmérsékletét 0 C°-ra hagyjuk emelkedni. Ezután ismét —40 50 C°-ra hűtjük, majd kis részletekben hozzáadjuk a második reagenst 35 (általában 0,1 mól mennyiségben) etilénbxidban oldva. Analóg módon, lítiumot, benzolt és hexametilfoszfotriamidot tartalmazó rendszeren szá-40 raz gáznemű ammóniát átbúborékoltatva lítiumamidot tartalmazó oldatot kapunk hasonlóan nagyon jó hozammal. 2. példa: . ' Egy 250 ml-es lombikba betoltunk 25 ml száraz benzolt, por alakú káliumhidroxiddal kezelt, majd vákuumban ledesztillált 10 g (0,1 mól) N-metilpiperazint, 25 ml hexametilfoszfotrianrdot és 0,8 g lemezes lítiumot. Kevev

'é~ és enyhe melegítés közben a reakció 55—60 C°-on megindul (rózsaszínű színeződés). A rea'kciókeveréket 25 C°-ra hűtjük, majd 12 óra hosszat 20 C°-on keverjük. így átlátszó vörös oldatot kapunk, amely oldhatatlan részeket tartalmaz. A reakciókeverékhez 0,1 mól metilszulfátot adunk, és 1 óra hosszat 40—50 C°-on melegítjük. Szűrés és desztillálás után 7,5 g N,N'-dimetil-piperazint kapunk légköri nyomáson 131—132 C° forrásponttal. Hozam a kiindulási piperazinra számítva 65,8%. 10 15 20 25 30 50 55 60 ff".