159599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrűn szubsztituált 1-fenoxi-3-alkilamino-2-propanolok előállítására

1 roljuk, és a maradékot lassan kikristálywítvi DL-l-^(o-aeetil-fenoxi)H24iidroxi-3-i(ÍHfeniletil-3I8i»Q)T©pftp^HbeRigelp|i\»lfcnJiW4rftzont kapunk lil—165° olvadiágpgBttel (bomlik). A közbülső DL^(o-*aeetil-fenoxi)-24iidroxi-3-> -(l^fetniletilamino)-propán-4hidroklorid a következőképpen készül: 17.3 g l^(o-acetil-fenoxi)-2,3-epoxipropán. 10,9 g 1-feniletilamin és 150 nil vízmentes metanol keverékét 36 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, és 2 n sósavval extráháljuk. A vizes réteget meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk, A kivonatot megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot dietiléteres hidrogénklorid oldattal kezeljük. A kapott szilárd terméket izopropanolból kikristályósítjük, és így DL-l-(o-acetil-!fenoxi)-2-hidroxi-3-i(íl-feniletilamino)-propán-hidroklo.ridot kapunk. Olvadáspontja 136—138 C°. 27. példa: 23.4 g szalicilaldehid-Jbenziloximnak 100 ml etanollal készült oldatát hozzáadjuk 2,3 g nátriumból 100 ml etanollal készült etanolos nátriumetoxid oldathoz, és a kapott oldatot visz-szafolyatás közben forraljuk. A forrásban levő oldathoz 24 g epiklórhidrint adunk, és a reakciókeveréket egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtése után leszűrjük a kivált nátriumklorid eltávolítására. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 250 ml vizet adunk. A keveréket kloroformmal extraháljuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk á kapott kivonatot, bepároljuk, a kapott olajat 100 ml etanolban és 100. ml izopropilamiriban oldjuk, és 12órahoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután bepároljuk, a kapott olajhoz 100 ml dietilétert aduink, és 0°-Hra hűtve 13 g DL-l-(o-formilfen-Qxi)r2-ihid!roxi^3írizopropilaminopropán-0-benzil-Qximot kapunk. Olvadáspontja 84*. A kiindulási anyagként használt szalieilaldehidr4)enziloxim a következőképpen készül: 30 g. szalicilaldehidet és 40 g benziloxilamin^hidrokloridot eßQ ml etanolban 7 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot térfogata felére koncentráljuk, és lehűtve 45 g szalicilaldehid-benziloximot kapunk. Olvadáspontja 63—64°. A találmány felöleli a legalább egy féle I általános képletű benzolszármazékot vagy annak nem toxikus savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket is. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületek általában perorálisan vagy. parenterálisan alkalmazhatók. Perorális alkalmazásra szánt szilárd készítmények például tabletták, pilulák, porok vagy szemcsék. Az ilyen szilárd készítményekben a hatóanyag legalább egy iners hígítóval, példár 36 ul keményítővej, szacharózzal vagy laktózzal van keverve. Ezenkívül a készítmények a szokásos egyéb segédanyagokat, például csúsztatószeréket, mint a magnéziumszteairát, tartal-5 mázhatnak. Perorális alkalmazásra szánt folyékony készítmények a gyógyászatilag elfogadható. emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, amelyek a szokásos iners hígítókat, mint például vizet 10 vagy paraffinolajat tairtalmazzák. Iners hígítók mellett az ilyen készítmények segédanyagokat, például nedvesítő- vagy szuszpendálószereket, továbbá édesítő-, illatosító-, ízesítő- és tartósítószeréket tartalmazhatnak. A perorálisan al-15 kalmazható anyagok közé tartoznak az abszorbeálható anyagokból, pl. zselatinból álló kapszulákba zárt hatóanyagok hígító vagy egyéb adalékkal vagy anélkül. 20 A parenterális alkalmazásra szánt találmány szerinti készítmények steril vizes, vizes-szerves és szerves oldatok, szuszpenziók és emulziók. Alkalmas szerves oldószerek vagy szuszpendáló közegek például a propilénglikol, polietiléngli-25 kol, növényi olajok, például olívaolaj, és injektálható szerves észterek, például etiloleát. Ezek a készítmények segédanyagokként stabilizáló, tartósító, nedvesítő, emulgáló és diszpergálószereket is tartalmazhatnak. Sterilizálhatok! pél. 0

dául baktériumokat visszatartó szűrőn át való szűréssel, a készítményekbe sterilizálószerek adásával, besugárzással és hevítéssel. Előállíthatok steril szilárd készítmények alakjában is, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt steril . vízben vagy más steril injektálható közegben oldanak. A hatáanyagtartalom a készítményékben változtatható, fontos az, hogy olyan arányban legyen jelen, amivel a kívánt adagolás foganatosítható. Egyidőlben nyilvánvalóan több egység is beadható. Az adag a kívánt gyógyhatástól, az alkalmazás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőtt számára perorális alkalmazás esetén napi 1—10' mg/kg testsúly a szokásos adag. 45 Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket: 27. példa: 50 Tabletták Dl-l-(o-acetil-fenoxi).r-24iidroxi-3--izopnopilamino^propán-oxim 2.0 mg 55 laktóz 49,5 mg keményítő 20 mg dextróz 20 mg magnéziumsztearát 0-5 mg 60 Előállítás A hatóanyagot, laktózt, keményítőt és dextrin! belsőleg elkeverjük és a keveréket 0,4mm 65 lyükbőségű szitán át szitáljuk. Miagnézium-18