159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására
159577 19 20 -lH-.l,4-benzodiazepin-3-karbonsa"v-^y-mor£olino-propil)-észtert állítunk élő (kitermelés: 9%), mely éter-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 128—130 C0 -©n olvad. A monohidroklorid éter-métilénMorid elegyből történő kris- 5 tályosítás után 153 C°-on olvad (bomlás). 13. példa: 14. példa: 10 2,5 g 2,3-dihidro-7-klór-2-oxo-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-3-karbonsav-j (ly^dietilamino-propil)-észter-N4 -oxid-Wdrokkrid, 20 ml ~metílénklorid és 0,7 g foszfortriklorid 10 ml metilénkioriddal képezett elegyét egy éjjelen át ke- 15 verjük. A reakcióelegyet kb. 24 óra múlva nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, benzollal extraháljuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldat kémhatását sósavval teli- 20 tett metilénkioriddal pH 2—3 értékre állítjuk be és bepároljuk. A maradékot benzol és víz között megosztjuk és a vizes oldatot benzollal kétszer extraháljuk. A vizes fázist nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkioriddal ext- 25 raháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felettszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 2,3-dihidro-7-kl'ór-2-oxo-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepinfelett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 2,3-dimonolhidroklorid alakjában izoláljuk, mely me- 20 tilénklorid-etiláeetát elegyből történő kristályosítás után 198—199 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 28,5%. 35 145 g morfolinqpropanolt 14 g nátriummetiláttal elegyítünk. Ezután a metanolnak a reakcióelegyből való eltávolítása céljából 14—20 ml morfolinopropanolt vákuumban ledesztillá- 40 lünk. Az elegyet 33 ml metilénkioriddal hígítjuk, majd 39,6 g 5-<o-klór-ifeml)-7-nitro-2,3-dihidroH2-oxojlHJ l,4-ibenzodiazejp!Ín-3~karbonsaiv-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 45 vizsugárszwattyú-vákiuumlban további 30 percen át. 30 C°-on keverjük a felszabaduló alkohol eltávolítása céljából. A reakcióelegyet 200 ml metilénkioriddal hígítjuk és kém'hatását 8 ml jégeoettel pH =1—8 értékre állítjuk be. A me- 50 tilénkloridos fázist 200 ml frissen telített nátriumhidrogénkaribonát-oldattal mossuk. A nátriuimíhidrogénkarbonátos oldatot 20 ml metilénkioriddal extraháljuk és az egyesített metilénkloridos oldatokat 5X200 ml vízzel mossuk. A metilénkloridos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 ml benzolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-nJitro-ö^o-klór-jfenil)-t2,i 3-di)hidro-2i-oxo-liHnl ,4-!benzodiaze(píin-3Hka!ribonsav-Kíi'-morf oli- 60 no-<propil)-észter 198—20(2 C°-on olvad. Kitermelés: 75,5%. 36 g 7-mtro-5^(o-kl6r-ifenil)-i2,3-d'iihdd:ro-i2-oxo"liH-1,4-!benzodjazepdn-3-<kar!boní9a'v-i (y-mOrf oli- eb 55 no-propil)-észtert 150 ml dimetilformamddban a teljes anyagmennyiség feloldódásáig lassan melegítjük. Az elegyet szűrjük és metilénkloiiddal mossuk. A meleg oldatot 0 C°-ra hűtjük, majd pH = 2 érték eléréséig erős keverés közben sósavas metilénklorddot adunk hozzá. Az oldószert vákuumban 40—50 C°-on ledesztilláljulk és a maradékot 200 ml metilénkloridból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-nitro-5--(o-Mór-<fenil)-! 2,3-d!Íihidro-i2-oxo-lH-l,4-ibenzo-' diaze!pin-3-l karlbonsav-í(íy-imorfolino-propil)-észter-monohidroklorid 229—232 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: &6,8%. A fenti eljárással analóg módon 7-klór-5-fe-nil-i2,3-diíhidro-i2-oxo-liH-l ,4~<benzodiazepin-3--karbonsav-etilészter-N*-oxid és dietilamino-propanol reakciója útján 7-klór-^2,3-dihidro-2--oxo-5-tfenil-HlH-jl,4-ibenzodtiazepin-i3-karibonsav--(y-dietilamino-ipropil)-észter-N4 -oxid-hidrokloridot állítunk elő. Op. 183 C° (bomlás). Kitermelés: 28,5%. 15. példa: 5 g 5-(o-klór-<fenil)-7-nitro-i2,3-diihidrG-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-karlbonsav-etilésztert 20 ml etanolban oldunk, az oldatot 2,5 g káliumhidroxid és 10 ml etanol oldatával elegyítjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A kiváló 5-(o-klór-fenil)-7-nitro-2,3-'di(hidro-'2-oxo>-lHjl,4-benzoddazepin-3-karfaonsav-káliumsót szűrjük, etanollal kétszer és metilénkioriddal kétszer mossuk. 2 g kapott sót 30 ml kloroformiban szusapendálunk, 2 ml morífolinopropanollal elegyítünk és a lehűtött reakcióelegyihez 1 ml klórlhangyasav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet 5 íperc múlva ecetsavval putfferoljuk, 10%-os nátriumhidrogénkarbonátfal meglúgosítjuk és a kloroformos fázist elválasztjuk. A vizes réteget kloroformmal mossuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szűrjük. Az oldat pH-ját metilénkloridos sósavval 3—4-re állítjuk be és bepáraljuk. A maradékot víz és benzol között megosztjuk, a vizes fázist nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, metilénkioriddal extraháljuk, magnéziumszulifát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 7-nitro-5-(o-klór-lfeniiil)-t2,:3-(dihidro-i2-oxo-il!H^l,4-benzodiazepin-3-karibonsav--(y-imorfolino-propil)-észter 203—205 C°-on olvad. Kitermelés: 21%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk: 7-klór-2-QXo-2,3-dilhidro-5Hfen'il-4H-l,4-<benzo-r diazepin-3-karbonsav-t(y-dietilamino-ipropil)-«szter^hidroklorid, op. 210 C° (bomlás), kitermelés: 35%; 7-klór-i2,3-diihidro-2-oxo-5Hfenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-kar!bonsav-[íyS^(dietilam.ino)-a-metiletil]-észter-hidroklorid, op. 237 C° (bomlás), kitermelés: 7,7%; 10
