159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására

21 7-klór-2,3-diihidr o-2-oxo-5-,f enil-lH-1,4-benzodiazepin-3-k,arlbonsav-)(y-morfolino-jpropil)-észter. Kitermelés: 14%. 16. példa: 1,1 g 2,3,4,5-tetralhidro-7-Mór-2-oxo-5-xeniI-lH-l,4-)benzodiazepinH3-karbonsav-i(y-dietüamino-propil)-észtert 10 íml kloroformban oldunk, jéggel hűtjük, majd lassan 0,19 ml bróm 10 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét jéggel hűtjük és 25 ml jéghideg 2 n nátronlúggal rázzuk. A kloroformos oldatot néhány csepp ecetsavival puftferoljufc, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 2,3-dihidro-74dór-2-oxo-5-Jenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsavJ(y-dietilamino^propil)-észtert hidrokloridja alakjában, izoláljuk. Kitermelés: 76%. A. termék az alábbi spektrális adatokat mutatja: Tömegspektrum: molekula-ion (M): 427. Infravörös: —CO—-észter: 1750 cm-1, —CO—amid: 1712 cm~i. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 444 mg 7-klór-2,3-.di(hidro-i2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-í(y-dietilamino-propil)-észter-N*-oxiid-hidroikloridot 4 ml jégeoetiben oldunk, az oldathoz 50 mg platinaoxidot adunk és szobahőmérsékleten, normál nyomáson ihidráljuk. A 'hidrogénfelvétel 1,5 óra alatt 50 ml. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-5-fenü-íliH-l,4-(benzodiazepin-i3-karlbonsaiv-!(y-dietilamino-propil)-észter-ihidrokloridot egy éjjelen át szobahőmérsékleten jégecetből történő kristályosítással izoláljuk. Op. 170—174 C° (bomlás). Kitermelés: 40%. 17. példa: 388 mg 3-amino-i6-klór-4-i(o-:fluor^fenil)-l,2,3,-4-tetra'hidro-4-(hidroxi-i2-oxo-íkinoldn-.3-kar(bonsav-etiilészter, 600 mg morfolinopropanol, nátriummetilát és 000 mg. dimetilformamid elegyét —H20 C°-on 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kevés ecetsavval pufferoljukr

majd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és a metilénkloridos fázist vízzel 3—4-szef mossuk. A metilénkloridos fázist .magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és sósavval telített metillénkloriddal pH = 2 értékre állítjuk be. A metilénkloridos oldatot bepároljuk, a maradékot benzol ós víz között megosztjuk, a vizes oldatot benzollal kétszer mossuk, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extra'héljuk. A metilénkloridos fázist magné-22 ziumszuifát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatograf áljuk (8 g, ífuttatószer: aceton). A kapott 3-amino-6-klór-4-t(o-fluorf enil)-l ,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-i2-oxo-kinolin-3-karl>onsav-(y-morfolino-propil)-észter az alábbi spektrális adatokat mutatja ((kitermelés: 5%): NMR: 159 ppm multiplett 32H, (XXII) képlet], 2,01 ppm triplett [2H, (XXIII) képlet], 10 2,28—3,67 ppm A2

Rj (morfolino H), 2,2—2,7 ppm (—OH, —NH2

), 4,07 ppm triplett "(!2H, ^OOOÖH2

—), 6,7—7,9 multiplett [r- 6H, H <arom)]. 15 Infravörös: —NH, NH2

—: 3380, 3306 cm~i (1579 cm-1

), —CO—észter: 1472 cm""

1, —CO—amid: 1700 cm"

1. 20 75 • mg 3-aimino-6-Mór-4-i(o-fluor-fenil)-l,2,3,~ 4-tetra!hidro-4-hidroxi-i2-oxo-kinolin-3-kar]bonsav-^y-morfolino-propilj-észtert 1 ml toluolban oldunk, az oldatot 1 ml jégecettel elegyítjük és keverés közben 3 órán át 40 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extratoáljuk. A metilénkloridos fázist magnéziumszulfat íelett szárítjuk, 30 szűrjük és bepároljuk. A kapott 5-i(3-fluor-fenil)-(2,3-diihidro-7-klór-i2-oxo-lH-!l,4-ibenzodiazepin-3-karbonsav-f(y-anorf olino-jpropil)-észtert éterből kristályosítjuk. Op. 170—172 C° (bomlás). Kitermelés: 69%. 35 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 17 g 2-karbetoxi-N-iflbenziloxikarbonil)-glicm 40 150 ml metilénkloriddar képezett, —:2i0 C°-ra hűtött szuszpenzióját 12,5 g fosztforpentakloriddal elegyítjük és a teljes anyagmennyiség feloldódásáig —20 C°-on. keverjük (kib. 0,5 óra). Ezután 12,5 g 5-klórH2-aminc~2'Hfluor-<benzofe-45 non 100 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk hozzá és erős keverés köziben 100 ml 10%-os vizes szóda-oldátot csepegtetünk be. A keverést folytatjuk .(összesen kb. 2,5 órán át) és- az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagy-50 juk melegedni, miközíben a pH-t szilárd nátriuimkanbonát adagolással állandóan 7-—8 értéken tartjuk. Az elegyet vízzel és metilénkloriddal hígítjuk, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett 55 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott benziloxi-formamido-malonsav-[2'n(o-fluor-benzil)-4'-Mór]-anilid-etilészter 106—107 C°-on olvad. Kitermelés: 60 70%. 5 g benziloxi-formamido-jmalonsav-[2'-(o-fluor-benzil)-4'-klór]-anilid-ötilésztert 15 ml 30— 33%-os ecetsav-hidrogénbromid elegyben szusz-65 pendálunk és szobahőmérsékleten teljes oldó-11