159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására

17 159577 n bepárlás végén xilolt adunk hozzá. A maradékot 2 n sósav és éter között megosztjuk. Az éteres fázist híg sósavval extraháljuk. Az extraktókat éterrel mossuk és jég hozzáadása közben 10%-os szóda-oldattal meglúgosítjuk. 5 A kiváló terméket szűrjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Sárga por alakjában mezoxálsav-(2'-benzoil-4'-klór)-anilid-(2--dimetilamino-etil)-észter-2-oximot kapunk, me- 10 lyet közvetlenül tovább alakíthatunk. 5 g nyers mezoxálsav^2-benzoil-4'-klór)-anilid-(2-dimetilamino-etil)-észter-2-oxim 100 nil metilénkloriddal képezett oldatához 4,5 g cinkport adunk. Keverés közben 10 ml jégecetet jg csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejeződése után az eleigyet 30 percen át keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml benzolban és 5 ml jégecetben felvesszük. 2Ú Az elegyet 30 peroen át a benzol ledesztillálása közben főzzük, lehűlés után víz és benzol között megosztjuk, a vizes fázist benzollal mossuk és jég hozzáadása közben 10%-os szódaoldattal meglúgosítjuk. A kiváló bázist metilénkloriddal extraíháljuk. A metilénklorídos fázist jeges vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 7~klór-l,3-dihidro-5-íferiil-2H-1,4-benzodi'azepin-2-on^3-karbonsav-(/?-dimetilamino-etil)-észter hidrokloridja metilénkloridaceton elegyből történő kristályosítás után 206—208 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 8%. 10. példa: 5 g 7-klór-l-(i2-dietilamino-etil)-2,3-dihidro-2--oxo-5-fénil-lH-l,4-bmzödiazepin-3-karbonsav-etilésztert 40 ml 3-dietiÍaminoHl-propanolban oldunk, az oldathoz 250 mg nátriumot adunk és nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 0,5 ml jégeoetet adunk hozzá és a 3-dietilamino-jl-propanolt forgó bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és benzollal háromszor extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot rnetilénkloridban oldjuk, metilénklorid-sósav eleggyel pH = 4 értékre beállítjuk ós vízzel mossuk. A vizes oldatot benzollal extraháljuk. A vizes fázist nátriumlkarbonáttal meglúgosítjuk és a kiváló szabad bázist benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepá- 5S roljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A kapott termék a 7-.klór-l-(2-dietilamino-etil)^2,3-dilhihdro-2-oxo-i5-fe!nil-lH-l,4-benzodiazepin^3-Jkarbonsav-j(y-dietilaminb-'propil)-észter, melyet a 200—204 C°-on olvadó dihidroklorid 60 alakjában izolálunk. Kitermelés: 52,5%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: B5 10 g 5-fenil-7~klór-2,3-dihidhro-2-oxo-lH-1.4--benzotíiazepin-3-karbonsav-etilészter 25 ml dimetilformamidban oldunk, majd 0,8 g nátriumból és 15 ml etán ólból frissen készített nátriumetilát-oldatot adunk szobahőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd 9 g dietilaminoetilkloridot csepegtetünk lassan hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel négyszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Éter-petroléter elegyből történő kristályosítás után 75—85 C°-on bomlás közben olvadó 7-klór-l-(2-dietilamino-etil)-2,3--dihidro-2-oxo-5-f enil-lH^l ,4-benzodiazepin-3--fearbonsav-etilésztert kapunk. A termék olvadáspontja etanolos átkristályosítás után 92—95 C (bomlás). Kitermelés: 53%. A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-5-(o-f luorfeml)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-il ,4-benzodiazepin-3-karbonsav-(y-morfolino-'propil)-észtert is előállítjuk. Op. 170 C° (bomlás), éteres kristályosítás után. Kitermelés: 24%. 11. példa: A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-,2,3-dihidro-l-(i2-íhidroxietil)-2-oxo-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-i3'ikarbonsav-etrlésztert állítunk elő, mely kovasavgélen (futtatószer 20% etilaoetátot tartalmazó etilaoetát-metilénklorid elegy) történő tisztítás és etanolos átkristályosítás után 168—170 C°-on olvad. A kapott vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-2,3-dihidro-l-(2--«hidroxi-etil)-2-oxo-5-f eniH H-l ,4-ben7iodiazepin-3-kárbonsav-(y-dietilamino-propil)-észterré alakítjuk, mely éter-petroléter elegyből történő kristályosítás után 118—120 C°-on olvad. Kitermelés: 38%. 12. példa: 2,5 g 5-(o~klór-fenil)-2,3-dihidro-7-nitro-2-oxo-4H~Í,4-benzodiazepm-3-karbonsav-(y-morfolino-propü)-észtert 20 ml dimetilformamidban oldunk és —20 C°-ra hűtünk. Ezután 0.25 g 50%os, petroléterrel mosott nátriumhidrid-diszpe'-ziót adunk hozzá és 5 percen át keverjük. A reakcióelegyet —40 C°-ra hűtjük. 0,7 g dimetilszulfatot csepegtetünk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután 0,5 ml jégecetet adunk hozzá és finom vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és metilénklorid-etilacetát elegyből átkristályositjuk. A kapott 5-(o-klór-fenil)-2,3-díhidro-l-metil-7--nitro-i2-oxoHlH-l,4-benzodiazepiin-3-karbonsav-(y-morfolino-propilj-észter 160—162 C°-on olvad. Kitermelés: 23%. A mönohidroklorid éteres kristályosítás után 172—175 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 90%. A fenti eljárással analóg módon 5-(o-klór-fenil)-2,3HdMdroHl-4(metoximetil)--?7-nitrc>-2'-oxo-9