159576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxidiazol-származékok előállítására

159576 5 6 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új oxadiazol-származékok antikonvulzív hatással rendelkeznek. Így pl. a 3-[2-{N-metl-aeetamido)-etil]-^(m-klór-f enil)^l, 2,4-oxadiazol LD50

értéke egéren 1230 mg/kg p.o.; antikonvulzív hatása az antimetrazol-teszt szerint BD5

o = 165 mg/kg p.o.; a maximális elektrosokk-teszt szerint PD50

= 45 mg/kg p.o.; a minimális elektrosokk-teszt szerint PD50 = 40 mg/kg p.o. és további elektrosokk-teszt szerint macskán EDáo= 34 mg/kg p.o. Az (I) képletű vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Inert hordo^ zóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. használhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) félszilárd (pl. kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószeréket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A fent említett készítmények adagolásának gyakorisága a hatóanyagtartalomtól és a kezelt beteg szükségleteitől függ. Általában naponta egy vagy több dózisban kb. 50—200 mg-ot adhatunk be. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa. 477 g 3-(N-metilacetamidő)-propionamidoxim 150 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát 0— 25 C°-on (sósjeges fürdővel való hűtés) keverés közben 525 g m-klór-benzoil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük majd 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 3 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet a piridin eltávolításáig vákuumban bepároljuk és a maradékot (kb. 1,5 liter) 1x500 ml és 2x250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktokat 250 ml 2 n vizes sósavval és 500 ml 1 n vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat keverés közben lassan 2 liter benzol és 2 liter könnyű benzin (forrási tartomány 60—80 C°) meleg elegyéből kristályosítjuk. A két részletben kiváló kristályokat vákuumban 30—35 C°-on szárítjuk. Összesen 600 g 3-[2-(N-metil-aeetamido)-etil]-5-.(m-klór-fenil)-l,2,4-oxadiaz®lt kapunk. O.p. 80—$1 C°. Benzol és könnyű benzin (forrási tartomány 60—80 C°) elegyéből 5 aktív szén hozzáadása mellett végrehajtott átkristályosítás után az olvadáspont 82—83,5 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(N-metil-acetamido)-'propionamidoximot a következőxo képpen állíthatjuk elő: 2. Példa. Az 1. példa szerint előállított 3-(N-metil-acetamido)-propionamidoximot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon benzoilkloriddal kezelünk. Az ily módon kapott 3-[2-(N-metil-acetamido)-etil]-5-f enil-1,2,4-oxadiazol forráspontja 147 C°/0,02 Hgmm és olvadáspontja 78— 79 C°. 12,25 g 3-[2-(N-metil-acetamido)-etil] -5-fenil-1,2,4-oxadiazol 100 ml 3 n vizes sósavval képezett szuszpenzióját 16 órán át 100 C°-on keverjük majd vákuumban szárazra pároljuk és 50— 50 ml etanol hozzáadása után kétszer bepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban szuszpendáljuk, szűrjük, etilacetáttal mossuk és etanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 3-(2--metilamino-etil)5-fenil-1,2,4-oxadiazol-hidroklorid 168—171 C°-on olvad.. 6 g 3-(2-metilamino-etil)-5-f enil-1,2,4-oxadia-50 zol-hidrokloridot és 2,025 g káliumcianátot 10 ml vízben nyitott lombikban 100 C°-ra melegítjük. A kezdetben átlátszó oldat hamarosan zavarossá válik és olaj válik el. A melegítést időnként keverés közben a víz eltávolításáig folytatjuk. A 55 maradékot 3x100 ml forrásfban levő etanollal visszafolyatás köziben 0,5—0,5 órán át háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktokat bepároljuk, a szilárd maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 6 g 60 3-í

[2-(N-karbamoil-N-metil-amino)-etil:]-5-fenil-1,2,4-oxadiazolt kapunk, o.p. 121—124 C°. Vízből vagy benzol/etanol elegyből történő átkristályosítás után 123—125 C°-on olvadó színtelen 65 romboédereket kapunk. 5 909 g 3-(N-metil-acetamido)-propionitrilt 69,5 g hidroxilaminhidroklorid 800 ml vízmentes metanollal képezett oldatához adunk. A kapott át-15 látszó oldatot 23 g nátriumból és 800 m] vízmentes metanolból képezett nátriummetilát-oldattal kezeljük majd keverés közben 16 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kapott szuszpenziót szűrjük és 20 a szűrletet bepároljuk. A maradékot 500 ml forró etanolban oldjuk, a kapott oldatot szűrjük, vákuumban bepároljük és kristályosodni hagyjuk. Az anyalúghoz óvatosan benzolt adva további kristály-frakciót kapunk. A kapott ter-2D mék összesen 107 g 3-(N-metil-acetamido)-propionamidoxim, qp. 115—118 C°. 35 40 3