159572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-pirimidinil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

17 159572 18 latok a követelményeknek megfelelnek-e. A főkísérletben 4—4 egérből álló csoportok állatainak a vizsgálandó vegyületet orálisan különböző dózisokban adjuk be. Az állatok a beadagolás után 1 órával 30 mA-^es elektrosokkot kapnák; a vizsgálandó vegyületek hatékonyságának kritériuma a hátsó végtagon jelentkező extenziós görcs elmaradása. Amennyiben a a vizsgálandó vegyület hatásosnak bizonyul, kisebb dózisokban 8—8 egérből álló csoportok allatainak adjuk be és a dózist az extenziós görcs fellépéséig csökkentjük. ED50 értéknek nevezzük azt a dózist (mg/kg-ban) mely 4 állat közül kettőnél a hátsó végtag extenziós görcsét kivédi. Minimális elektrosokk. E tesztet ugyancsak egéren végezzük el, A kísérlet az antikonvulzív hatás meghatározására szolgál. Az állatok szemére helyezett szaru-hártya-elektródákkal görcsrohamokat idézünk elő (az állatok szemére 1—1 csepp fiziológiás konyhasó-oldatot cseppentünk és az állatok szemét az elektródokkal közvetlen érintkezésbe hozzuk.) Az előkísérletben az egerek 0,2 mp-ig tartó 6,0 mA-es áramlökést kapnak. A főkísérletben csak azokat az állatokat alkalmazzuk melyek minimális rohamot mutatnak. A előkísérlet után 24 10 15 20 25 órával a vizsgálandó vegyületet 4—4 egérből álló csoportok állatainak különböző dózisokban adjuk be. Az állatok egy óra múlva újabb 6,0 mA-es elektrosokkot kapnak. A vizsgálandó vegyületek hatékonyságának kritériuma, hogy az állatokat a fenti elektrosokk által előidézett minimális görcsrohammal szemben megvédjék. Az ED50 értékék meghatározásához dózisonként 8—8 állatból álló csoportokat alkalmazunk. Antipiretikus hatás vizsgálata. E teszthez 6 csoportban 30 hímpatkányt alkalmazunk. A vizsgálandó vegyületet 2%-os, vizes hordozóanyagot tartalmazó oldatban ill. szuszpenzióban orálisan adjuk be az állatoknak. A kontroli-állatok csak 1 ml/100 g testsúly hordozóanyagot kapnak. A vizsgálandó vegyület beadagolása után 1 órával az állatok hátsó végtagjába 0,1 ml 2%-os élesztő-szuszpenziót fecskendezünk. További 1 óra múlva a gyulladásban levő láb, a normál láb és a végbél hőmérsékletét termoelem segítségével mérjük. Az eredmények ('C0-iban) a kontrol-állatoknál mért megfelelő értékektől való eltéréseket jelentik. A fenti tesztek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Vegyület A D E F G H 2,3-dihidro^l-metil-7--nitro-5n(2-pirimidinil)lH-l,4-ibenzodiazepin 93 2,3-dihidro-7-nitro-5--(2-pirimidinil)-lH-l,4-T-benzodiazepin 68 7-klór-l,3-dihidro-lmetil-5-i(2-j

pirimidinil)-2H-l,4-!benzodiazepin-2-on 0,75 7-klór^2,3-dihidro-l-metil-5-i(2-pirimidmil)lH-l,4-benzodiazepin — 7-klór-d ,3-dihidro-5-«(2--pirimidihil)^2H-l,4-benzodiazepM-2-on 1,75 100 100 250 800 800 20 — — 800 800 375 ,200 500 520 — —1,5° —1,2° X XX 800 A = antimet. ED50 B = küzdőteszt, dózis mg/kg C — lejtős sík, dózis mg/kg P = elektrosokk, max. ED50 E = elektrosokk, min. ED50 F = ébren levő macska-teszt, dózis G = antipiretikus hatás, végbél C° H = antipiretikus hatás, gyulladás lábon. x = dózis 100 mg/kg xx = dózis 100 mg/kg