159572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-pirimidinil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
159672 13 14 majd 5 ml 2-propanolt adunk hozzá, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat metilénklorid-hexán elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapóit l,3-dihiddro-l-metil-7-nitro-5-i(2--pirimidinil)-í2H-l,4-benzodiazepin-2-on 194,0— 5 196.5 'C°-on bomlás közben olvad. 6. Példa. 10 72 g (0,25 mól) 2,3-dihidro-l-metil-7-nitro-5--i(2~pirimidinil)-lH-l ,4-benzodiazepin 1400 m l metanollal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson alkohollal mosott Raney-nikkel katalizátor (5 teáskanál, 15 kb. W—2 aktivitás) jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel {3,2 mól) 3 óra után abbamarad. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A nemkristályos maradék a nyers 7-amino-vegyületből 20 áll. Az anyagot tisztítás céljából metilénkloridban oldjuk, 350 g semleges III. aktivitású alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Barna hab alakjában 62,9 g (90%) 7-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-(2-piri- 25 midinil)-lH-l,4-ibenzodiazepint kapunk melyet a következő lépésnél közvetlenül felhasználhatunk. 01,35 g (0,242 mól) 7-ammo-2,3-dihidro-l-metilr-5-(2-pirimidinil)-lH-l,4-benzodiazepin 483 ml 30 (1,45 mól) 3 n sósavval készült oldatát —5 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten előbb 20,4 g (0,296 mól) nátriumnitrit és 100 ml víz oldatával majd 52, 8 g (0, 534 <mól) kuproklorid, 250 ml tömény sósav és 125 ml víz elegyével lassan ele- 35 gyítjük. Az elegyhez; 500 ml vizet adunk, 1,5 órán át 35 C°-on majd 2 órán át 40 C°-on melegítjük; a melegítést addig folytatjuk míg a nitrogénfelvétel megszűnik és az R-sóval elvégzett diazopróba negatív. Az elegyet 28 súly/tf %-os vizes 40 ammóniával meglúgosítjuk és a terméket metilénkloridos extrakcióval izoláljuk. A termék tisztítása céljából a ímetilénkloridos oldatot 315 g semleges III. aktivitású alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az eluátum bepárlása után sárgásbarna maradék alakjában 23,4 g 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-'(2-pirimidinil)-lH-1,4-benzodiazepint kapunk. 1:2 arányú benzol-ibexán elegyből történő kristályosítás után 22,5 g (34%) 106—109 C°-on olvadó terméket ka- 50 punk. A termék metilénklorid-petroléter (f.p. 40—60 C°) elegyből történő kristályosítás után 107—109 C°-on olvadó sárga tűket képez. 45 55 7. Példa. A) Krómsavas oxidáció. 15 g (0,055 mól) 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-(2-pirimidinil)-lH-l ,4-benzodiazepin 240 ml jégecettel képezett oldatát keverés közben 25 C°on 4,5 óra: alatt cseppenként 37,5 ml Jones-neagenssel 1(0,1 móliCr03 -nak felel meg) elegyítjük. (A Jones-reagens előállítását C. Djerassi, R. R. (1956) cikkében leírtak szerint oly módon állít-Engle és A. Bowers: J. Org. Chem. 21, IMI «5 60 juk elő, hogy 26,72 g krómtrioxid 60 ml vízzel készült oldatát 23 ml tömény kénsawal elegyítjük majd vízzel 100 ml-re töltjük fel.) A kapott oldatot egy éjjelen át keverjük, majd 1 liter jegesvízbe öntjük és vizes 10 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A terméket metilénklo^ ridos extrakcióval izoláljuk, mikoris 11 g sötétszínű gumiszerű masszáit kapunk. A nyersterméket tisztítás céljából metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 110 g semleges I. aktivitású alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az eluátum bepárlásakor sötétszínű gumiszerű massza alakjában 8,3 g 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-<2-pirimidinil)-2H-l,4-benzodiazepin-2--ont kapunk. A terméket további tisztítás céljából forró benzollal extraháljuk és az extraktumokat 75 g III. aktivitású semleges aluímiumoxiddal töltött, 290 mm hosszú és 19 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. A benzoics eluátumot (1250 ml) elöntjük; a metilénkloridos eluátum bepárlása után 1,39 g sárga gumiszerű masszát kapunk. A terméket éterrel eldörzsöljük és metilénklorid-éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Prizmás kristályok alakjában 1,05 g (6,6%) 155—158 C°-on olvadó terméket kapunk. A termék analitikai mintája a fenti oldószer-elegyből történő további kristályosítás után 1517—4159 C° olvadáspontú krémszínű prizmákat képez. B) Ruténiumtetroxidos oxidáció. 3 g 55,3%-os ruténiumdioxidot (Engelhard Industries; 1,66 g, 12,4 millimól Ru02 ) 360 ml kloroformban szuszpendálunk (a kloroformot az etanol eltávolítása céljából vízzel előzetesen kimossuk). Keverés és jégfürdőn való hűtés közben 48,6 g (227 millimól) nátriummetaperjodát 360 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet további 2 órán át keverjük és üvegszűrőn átszűrjük. A sárga szerves fázist elválasztjuk, jéghideg vizes nátriummetaperjodát oldattal (5 g 250 ml-ben) háromszor alaposan kimossuk, majd keverés és jeges hűtés közben 2 óra alatt 2 g (7,33 millimól) 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-<2-pirimidinil)-lH-l,4-benzodiazepin 50 ml kloroformmal készült sárga oldatához adjuk. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük majd a fölös mennyiségű ruténiumtetroxid megbontása céljából 10 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet a kiváló ruténiumoxid visszanyerése céljából szűrjük, a kivált és leszűrt dioxidot metilénkloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszultfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,21 g zöldesbarma gumiszerű maradékot kapunk. A terméket tisztítás céljából metilénkloridban oldjuk és az oldatot 2,3 g semleges III. aktivitású alumíníumoxidot tartalmazó oszlopon átszűrjük. Az eluátümok bepárlásakor 0,14 g (6,7%) 7-klór-l,3-dihidro-1 -metil-5-(2-pirimidinil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk melyet éterrel eldörzsölünk és metilénklorid-hexán elegyből átkristályosí-7
