159572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-pirimidinil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
11 megnedvesített palládium/szén katalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük; a hidrogénfelvétel (1,65 mólekvivalens) 22 óra után abbamarad. A katalizátort szűrőanyagon történő szűréssel eltávolítjuk és etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 100 ml vízzel hígítjuk, híg sósavval magsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot éterrel mossuk, majd híg nátriumhirdoxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált 2-(:2-klór-benzoil)-pirimidint éteres extrakcióval izoláljuk; 0,39 g (52%) gyengén sárga viszkózus olajat kapunk. A termék infravörös spektrum és vékony réteg kromatográfia (vándorlási sebesség 2 oldószer-rendszeriben) alapján a 2-(2-klór-benzoil)-pirimidin hiteles mintájával azonosnak bizonyult. 2. Példa. 1,7 g (6 millimól) 7-klór-l,3-dihidro-5~(2-pirimidinil)-2H-l,4^benzcdiazepin-2-on 25 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 0,46 g (10 millimól) 52,5%-os ásványolajos nátriumhidroxid-diszperziót adunk. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük majd 1,42 g (10 millimól) metiljodidot adunk hozzá miközben a hőmérséklet kissé emelkedik. A reakcióelegyet további 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, óvatosan 5 ml vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrlebet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék etilacetátos oldatát magnéziumszilikátgélen átszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a termiéket benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. Színtelen. 187—190 C/-on olvadó kristályok alakjában 0,2 g 7-klór-l,3-dihidro-l,3-dimetil-5-n(2-pirimidinil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Az anyalúgból további 0,2 g terméket izolálunk. O.p. 185—187 C°. összkitermelés: 22%. A termék etilacetátos kristályosítás után 198^200 C°-on olvad. IR (KBr) 1692 (amid-CO), 1563 cm"1 ; nmr (DMSO) d 1,58 (d, 3. J = 6,5HZ ,CH 3 ), 3,35 (s, 3, NCH :s ), 3,85 (q, L J = 6,5 Hz /GH—CH.,). 3. Példa. 446,2 g (1,70 mól) 2-(2-klór-5-mtrowbenzoil)-pirimidin, 510 g (8,5 mól) etiléndiamin és 1700 ml vízmentes piridin elegyét keverés közben 5 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a xilolt és toluolt ledesztilláljuk. Az oldószer nagy részének eltávolítása után visszamaradó kátrányszerű maradékot 200 ml metanollal és 2,5 liter vizes 3 n sósav oldattal elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd lehűtjük és vizes 5 n nátriumhidroxid-oldattal 12 meglúgosítjuk. A kiváló nyersterméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket tisztítás céljából metanolban szuszpendáljük, 1 kg semleges alumíniumoxidot (I. aktivitás) adunk 5 hozzá majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A termék alumíniumoxiddal készített szárított keverékét Soxhlet-készülékben forró metilénkloriddal folyamatosan extraháljuk, míg az extraktum kívánt terméket már nem tartalmaz 10 (4—5 nap). Az extraktum szűrése után 130,7 g 2,3-dihidro-7-nitro-5-(2-pirimidinil)-lH-l,4--benzodiazepint kapunk. O.p. 222—224 C°. A szűrlet bepárlása útján további terméket izolálunk, összesen 195 g (43%) 215—231 C°-on ol-15 vadó terméket kapunk. Etanol-benzol-hexán majd metilénklorid-etanol-hexán elegyből történő kristályosítás után csillogó, sárga rombi kus kristályok alakjában 230—232 C°-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. 4. Példa. 147,7 g (0,55 mól) 2,3-dihidro-7-nitro-5-(2-pirimidinil)-lH-l,4-benzodiazepin és 33,0 g (0,61 mól) nátriummetilát 1300 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óra alatt 77,0 g (0,61 mól) dimetilszulfát 260 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdőn történő hűtéssel 0—5 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd 6 liter jegesvízbe öntjük. Az elegyhez közel semleges kémhatás eléréséig (pH 5—6) szárazjeget adunk. Metilénkloridos extrakcíó után kristályos szilárd anyag alakjában 156,8 g nyersterméket kapunk*. A nyersterméket hideg metilénkloriddal extraháljuk, a jelenlevő változatlan kiindulási anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet további tisztítás céljából 785 g semleges alumíniumoxidon (aktivitás III) vezetjük át. A metilénkloridos eluátumot bepároljuk és a maradékot (94,0) g benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott termék 71,8 g 2,3-dihidro-l-metil-7--nitro-5-(2-pirimidinil)-lH-l,4-(benzodiazepin. O.p. 179—181 C°. Az anyaglúgok'ból további 10,2 g terméket izolálunk. O.p. 177—179 C°. Kitermelés: 82,0 g (a vissza nem nyert kiindulási anyagra számítva 61%). Metilénklorid-hexán elegyből történő kristályosítás után 181—183 C°-on bomlás közben olvadó sárga oszlopocskákat kapunk. 5. Példa. Mágneses keverővel ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikban 944 mg (3,33 millimól) 2,3-di-60 hidro-l-metil-7-ni)tro-5-j(2-piriinidinil)-lH-l,4--benzodiazepint jéghűtés közben 30 perc alatt cseppenként 260 ml 0,058 mólos ruténiumtetroxid-oldattal (15 millimól, 4,5 ekvivalens) ele-65 gyítürik. A reaikcióelegyét 30 percen át keverjük 6
