159571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-ok 1 aciloxi-alkil- és 1-alkiloxi-alkilszármazékainak előállítására

159571 10 szamaradé 7-klór-5-(2^f luor-f enil)-l ,3-dihidro. -1 - [2-(2-hidr oxietil)-oxietil] -2H-1,4-benzodiazepin-3-ont 10 ml etanolban oldjuk, az oldatot 1 ml 7,8 n etanolos sósavval elegyítjük és az oldatot szárazra pároljuk. A 7-klór-5-(2-fluor. -fenil)nl,3-dihidro-lH[2J(24hidroxietil)-oxietil]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hidr okloridot etanol/éter elegyből kristályosítjuk, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga 180—185 Cc

olvadáspontú (bomlás; zárt csőben) prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,2 g. 7. példa. 10 g (0,03 mól) 7-klór-5->(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 100 ml benzollal képezett oldatát 4 g borostyánkősavanhidriddel és 4 ml trietilaminnal kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml híg káliumkarbonát-oldatban oldjuk, 100 ml éterrel mossuk és a vizes fázisokat ecetsavval megsavanyítjuk. A folyadékot dekantáljuk és a visszamaradó olajat 100 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 2-[7-klór-5--(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il]-etil-szukcinátot éterből kristályosítjuk. Metanol/éter elegyből történő átkristályosítás után 152—156 C°-on olvadó fehér prizmákat kapunk. Kitermelés: 8,2 g. 8. példa. 15 g (0,045 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 200 ml xilollal képezett oldatát 12,8 g (0,135 mól) klórecetsavval elegyítjük és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 3X75 ml 10%-os káliumkarbonát-oldattal és 3X75 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, 100 g Florisilen átszűrjük és 500 ml éterrel eluáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklórmetán/petroléter elegyből kétszer átkristályosítjúk. Fehér, 135—137 C°-on olvadó prizmák alakjában 7-klór-l-(2-acetoxietil)-5-(2--fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-orit kapunk. Kitermelés: 9,0 g. 9. példa. 3,0 g (0,00733 mól) 7-klór-l-(2-klóracetoxietil)-5-(2-f luor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 25 ml benzollal képezett oldatát 5 ml dietilaminnal elegyítjük és az oldatot 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vakuumlban ledesztilláljuk és a maradékot éter/petroléter eleggyel eldörzsöljük. A csapadékot diklórmetán, éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér, 84,5—-88 C°-on olvadó prizmák alakjában 7-5 -klór-l-(2-dietilaminoacetoxi-etil)-5-(2-fluor-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 1,7 g. 10. példa. 10 15 g (0,045 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-'2^on 17Ö ml xilollal képezett oldatát 11,1 g (0,09 mól) izonikotinsavval kezeljük és az 15 oldatot 36 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml 10%-os káliumkarbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A xilolos oldatot 2X75 ml 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázisokat 20 egyesítjük, 100 ml éterrel mossuk és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, az extraktot 50 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pá-25 roljuk. Az olajat éterből kristályosítjuk és diklórmetán/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 138—142 C°-on olvadó lemezkék alakjában 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-izonikotinoiloxi-etil)-l ,3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiaze-30 pin-2-ont kapunk. Kitermelés: 15,5 g. rllff példa. • 35 5 g (0,0122 mól) 7-klór-l-(2-klóracetoxietií)-5-, -(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidr o^2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 75 ml benzollal képezett oldatát 1,8 g (0,0305 mól) propilaminnal elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml vízzel kezeljük, a pH-t sósavval 5-re állítjuk be, a savas fázist elválasztjuk, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített so-45 oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék a 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-propilam:inQacetoxi-etil)-l ,3-dithidro-<2H-l ,4-benzodiazapin-2-on. A fenti termékből 3 g-t 10 ml eta-50 nolban oldunk és az oldatot 1 ekvivalens (0.6 ml, 7,8 n) etanolos sósavval kezeljük, majd szárazra pároljuk. A monohidrokloridot izopropanolból kristályosítjuk, majd metanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 219—222 ..C0 55 olvadáspontú (bomlás, zárt csőben) prizmák alakj ában 7-klór-5-(2-f luor-f enil)-l -(2-pr opilaminoacetoxi-etil)-l,3-dihidro-2H-l .4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 2,0 g. 60 12. példa. ' 4 g (12,0 miUimól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-hidroxi-etil)-il ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiaze-65 pin-2-ont 21 ml vízmentes piridinben és 150 ml 5