159571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-ok 1 aciloxi-alkil- és 1-alkiloxi-alkilszármazékainak előállítására
159571 11 12 vízmentes éterben oldunk és az oldatot —10 Cc -ra hűtjük. Ezután 1,2 ml foszforoxiklorid 75 ml éterrel képezett oldatát keverés közben 0,5 óra alatt csepegtető-tölcsérből nyomáskiegyenlítés mellett hozzáadjuk a fenti oldathoz, A hőmérsékletet további 2 órán át 0 C° alatt tartjuk, majd emelkedni hagyjuk. További ) óra múlva 300 ml zúzott jeget és 150 ml étert adunk hozzá és a fázisokat 1 óra múlva elválasztjuk. A vizes fázist vákuumban 30 C°-on bepároljuk és a pH-t 3,2-re állítjuk be. A szerves anyagot 100 ml 30%-os vizes, savval mosott Norit-szuszpenzión abszorbeáljuk. Á vizes fázist eltávolítjuk és a szenet négyszeres térfogatú, az eredeti oldat pH-jának megfelelően enyhén savas vízzel mossuk. A foszfátot 5X100 ml, 0,3% tömény ammóniát tartalmazó 1:1 arányú etanol/víz eleggyel deszorbeáljuk. Az egyesített szűrleteket igen higröszkópos olajjá bepároljuk, vízmentes etanollal betöményítjük, majd a maradékot etiléterrel néhányszor eldörzsöljük. A kapott port vakuum-exszikátorban tartjuk. A kapott termék a 7-klőr-l-(2--hidroxi-etil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-o-foszfát-diammóniumsó. Kitermelés: 2,7 millimól. 13. példa. 4,4 g (0,0131 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4^benzodíazepin-2-on és 2,0 g (0,0131 mól) 2-metoxi-nikotinsav 100 ml xilollal képezett oldatát 58 órán át viszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 75 ml 1 n sósavval mossuk, majd 50 ml éterrel extraháljuk. Az étert a xilolos frakcióval egyesítjük, 100 ml híg ammóniumhidroxiddal, majd 50 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajszerű 7-klór-l,3--dmidro-5~(2-fluor-fenil)-l-(2-metoxi-nikotinoil-exietil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml benzolban oldjuk, 5 ml (0,039 mól) 7,8 n etanolos sósavval elegyítjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot aceton/éter elegyéből kristályosítjuk, majd metanol és éter elegyéből átfcristályosítjük. Halványsárga, 154—158 C° (zárt csőben) olvadáspontú prizmák alakjában 7-klór-l,3-dihidro-5-~(2-fluor-fenil)-l-(2-metoxi-nikotinoil-oxietil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihidr okloridot kapunk. Kitermelés: 3,0 g. 14. példa. 3,3 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 2,0 g (0,01 mól) 5-bróm-nikotinsav 100 ml xilollal képezett elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a reagálatlan kiindulási anyagot 75 ml 1 n sósavval történő mosással eltávolítjuk. A vizes fázist 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres réteget a xilolos oldattal egyesítjük, majd 100 ml híg ammóniumhidroxiddal és 50 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárít-5 juk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és diklórmetán/ hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 140— 143 C°-on olvadó prizmák alakjában 7-klór-l(5-bróm-nikotinoil-oxietil)-l,3-dihidro-5-(2-10 -fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 3,0 g. 15 40 15. példa. 10 g (0,030 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-Jbenzodiazepin-2-on 100 ml vízmentes benzollal képezett oldatát 6 ml (0,0428 mól) trietilaminnal és 6,3 20 g (0,033 mól) etoxiecetsavanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 100 ml 10%-os 25 káliumkarbonát-oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajszerű 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-etoxiacetoxi-etil)-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodia-30 zepin-2-ont 100 ml benzolban oldjuk, az oldatot 6 ml (0,0468 mól) 7,8 n etanolos sósavval kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot aceton/éter elegyből átkristályosítjuk. Halványsárga, 154—158 C° olvadáspontú (zárt 39 csőben) prizmák alakjában 7-kíór-1.3-dihidro^l-(2-etoxi-acetoxi-etilH>~(2Hfluor^fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 11,6 g. 16. példa. 4 g (12 millimól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiaze-45 pin-2-ont 21 ml vízmentes piridinben és 150 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot —10 C°-ra hűtjük. Ezután az oldathoz keverés közben 30 perc alatt 1,2 ml foszfor oxiklorid 75 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá 50 csepegtető tölcsérből nyomáskiegyenlítés mellett. A hőmérsékletet további 2 órán át .0 C° alatt tartjuk, majd emelkedni hagyjuk. További 1 óra múlva 300 ml zúzott jeget és 150 ml étert adunk a reakcióelegyhez, majd a fá-55 zisokat 1 óra múlva elválasztjuk. A vizes fázist vákuumban 30 C°-on bepároljuk (óvatosan! a kihabozás elkerülendő!) és a pH-t 3,2 értékre állítjuk be. A szerves anyagot 100 ml, 3ö%-os, vizes savval mosott Norit^szuszpen-60 zióban abszorbeáljuk. A vizes fázist eltávolítjuk és a szenet négyszeres mennyiségű, az eredeti oldat pH-jának megfelelően gyengén savas vízzel mossuk, A foszfátot 5X100 ml 65 0,3% tömény ammóniát tartalmazó 1:1 arányú 6
