159571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-ok 1 aciloxi-alkil- és 1-alkiloxi-alkilszármazékainak előállítására
7 159571 8 0,0415 mólos metanolos nátriummetilát-oldattal elegyítünk. Az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 8,7 g (0,0692 mól) 2-bróm-etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 80 C°-on melegítjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A reakcióterméket szűrjük, 100 ml diklórmetánban oldjuk, 2X100 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat (10,5 g) éterből kristályosítjuk és az éteres fázist szűrjük. Első frakcióként 7-klór-5-(2-fluorfenil)-l-(2-hidroxietil)-l,í3-dihidro-(2iH-l,4-benzodiiaziepin-2-ont kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, benzolban oldjuk és 200 g kovasavgélen átszűrjük. A kovasavgélt a szennyezések eltávolításáig éterrel eluáljuk, majd a további 7-klór-5n(2-f luor-f eníl)-l-<2--hidroxietil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont metanollal eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerű terméket kapunk. Az olajhoz fölös mennyiségű etanolos sósavat, majd étert adunk. A kiváló sót metanoléter elegyből háromszor átkristályosítjuk. Halványsárga, 194—196 C°-on olvadó (bomlás) prizmák alakjában 7-klór-l-(2-hidroxietil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. 3. példa. 4 g (0,0121 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 40 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát 8,2 g (0,0362 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloridddal kezeljük és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 100 ml 5%-os káliumkarbonát-oldattal és 50 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot előbb metanolból, majd diklórmetán-hexán elegyből átkristályosítjuk. Fehér 161—163 C°-on olvadó prizmák alakjában 2-[7-klór-5-(fluor-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4--benzodiazepin-l-il]-etil-3,4,5-trimetoxi-benzoátot kapunk. Kitermelés: 4,6 g. 4. példa. 4 g (0,012 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 15 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát 20 ml metilizocianáttal kezeljük és a reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 50 ml híg ammóniumhidroxiddal és 25 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában N-metil-2-[7-klór-5-(2--fluorjfenil)-2,i3-dihidro-(2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il]etil-karbamátot kapunk. Kitermelés: 3,7 g. A kapott olajat 10 ml etanolban oldjuk és fölös mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot előbb izopropanol/éter elegyből, majd metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Halványsárga 175—180 C° olvadáspontú (zárt csőben) prizmák alakjában kapjuk a megfelelő hidrokloridot. 5. példa. 5 g (0,0151 mól) 7-klór-l-(2-hidroxi-etil)-5-(2--f luor-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid 60 ml piridinnel képezett oldatát 8 g (0,044 mól) nikotinoilklorid-hidrokloriddal kezeljük és az oldatot gőzfürdőn keverés közben 2 órán át hevítjük. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk, 2X75 ml 10%-os káliumkarbonát oldattal és 75 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajat éterből kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Fehér, 138—140 C°-on oldvadó prizmák alakjában l-(2-nikotinoiloxi-etil)-7-klór-5--(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 4,9 g. 6. példa. 0,5 g (0,00151 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2-hidroxi-etil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 15 ml etilénglikol oldatát 2 csepp tömény kénsavval elegyítjük. 'A reakcióelegyet keverés közben 4 órán át 160 C°-on hevítjük, majd lehűtjük, 100 ml jegesvízbe öntjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10Ó ml diklórmetánnal extraháljuk, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visz-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2. példa. 1,6 g (0,00371 mól) nyers 2-[7-klór-5-(fluor-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il]-etil-maleát 10 ml metanollal képezett oldatát 0,7 ml (0,00328 mól) 4,69 n metanolos nátriummetiláttal kezeljük és" az oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterrel eldörzsöljük és a maradékot etanol/éter elegyből kristályosítjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után halványsárga, 143—147 C°-on olvadó prizmák alakjában 2-[7--klór-5-(2-ifluorHfenil)-.2,3-dihidro-2-oxo-l:H-l,4-benzodiazepin-l-il]-etil-maleát-nátriunisót kapunk. Azt találtuk, hogy a termék mintája 100 C°-on metanolt tart vissza, metanol/aceton elegyből történő átkristályosítás után azonban 220—'2,22 C0 -on olvadó halványsárga prizmák alakjában metanolmentes terméket kapunk. Kitermelés: 0,9 g. 4
