159569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitro-2-rezorcilsavanilid-származékok előállítására
3 159569 4 „Halogénatom" megjelölésen mind a négy. halogént értjük, előnyösen azonban a klór- vagy brómszármazékokból indulunk ki. Az említett szubsztituenseken kívül az anilin-származékok bármely szabad helyzetben további halogénatomokat, metoxi- metil- vagy trifluormetilszubsztituenseket is hordozhatnak. A 3-nitro-y-rezoreilsavésztereket és a helyettesített anilin-származékokat az a) eljárásmód szerint 150—'200 C°-on reagáltatjuk. Előnyösen magas forráspontú, közömbös oldószerek, pl. 1,2-diklórbenzol, l,2,4-t:riklárbenzol vagy 2-metilnaftalin jelenlétében dolgozunk. A reakció általában 10—30 perc alatt végetér. A képződött anilid-vegyületek a reakcióelegy lehűtésekor általában kikristályosodnak, és szűréssel elkülöníthetők. A b) eljárásmód szerint az (I) általános képletű 3-nátroHy-rezorcilsavanilideket a megfelelő y^rezorcilsavanilidek nitrálásával állíthatjuk elő. A nitrálástpl. úgy végezhetjük, hogy a y-rezorcilsavanilideket 0—40 C°-on 1,4 g/ml sűrűségű salétromsavval reagáltatjuk. A reakciót előnyösen 20—£0 C°-on végezzük. Egyes esetekben a reakciót hígítószerek, pl. kénsav vagy jégecet jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakció lezajlása után ..az elegyet vízzel hígítjuk, majd az anilid-szármázékokat szokásos módon elkülönítjük. A kiindulási anyagként felhasznált y-rezorcilsavanilideket pl. az 1.507.953 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett, módon állíthatjuk elő. A védőcsoportok lehasítását szokásos > módszerekkel végezzük. Az: acil-csoportokat pl t 'hidrolízissel, így híg lúgokkal végzett kezeléssel távolíthatjuk elő, míg az alkilXiViagy.'aralkil-esojpkjrtokat pl. bróm^ vagy«'jódhidrbgénsav jelenlétében végzett melegítéssel hasíthatjuk el. Az R helyén hidrogénatomot' tartalmazó: fenti módon előállított • 3-nitro^y-rezorcilsavanilideket kívánt esetben egy további lépésben halogénezhetjük. Az -eljárás során az anilideket megfelelő oldószerben, pl. - jégeeetben. alifás klórozott szénhidrogénekben vagy gyűrűs éterekben oldjuk, és az oldatot klórral, brómmal, jóddal,'vagy valamely egyéb halogénezőszerrel, • pl. szulfurilkloriddal reagáltatjuk. A' reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció befejeződésekor a termékek általában kikristályosodnak, és szokásos módszerekkel elkülöníthetők és tisztíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható 3-5- -nitro-y-rezoreilsavanilidek halványsárga színű, kristályos, vízben rendkívül nehezen oldódó anyagok. A vegyületeket általában megfelelő oldószerekből átkristályosítva tisztíthatjuk. Az új 3-nitro^y-rezorcilsavanilidek kitűnő anthelmintikus hatással rendelkeznek. A vegyületek elsősorban a májmételyek, - különösen a Fasciola hepatica ellen hatékonyak. A vegyületek anthelmintikus hatását patkányokon vagy nyulakon vizsgáltuk. A májmétely-fertőzés veszélye a gyakorlatban elsősorban juhoknál merül fel. A májmétely-fertőzés leküzdése területén a találmány szerint előállítható vegyületek kitűnő kemoterapeutikumoknak bizonyultak. A vegyületeket orálisan vagy szubkután adhatjuk be, .mimellett esetről, esetre az adagolás módját utóbb változtathatjuk. , Az alábbi táblázatban egyes, a találmány szerint előállított vegyületek dózisait adjuk meg, amelyek egyszeri beadásiára a súlyosan megfertőzött juhokban a peteképződés teljesen megszűnik, és így az állatok májmétely-fertőzése teljesen leküzdhető. Kemoterápiás vizsgálatok (Kísérleti állat: juh, parazita: Fasciola hepatica) 3-nitro^2,6-dihidroxibenzoe. sav-4i'-nitro-anilid . p.o. 50 5-klór-3-nitro^2,i6-dihidroxibenzoesav-4'-klór-anilid p.o. 4 3-nitro-2j6-dihidroxibenzoe, sav-2',4',6'-tribrómanilid p.o. 25 3-ni'tro^2,6-dihidroxibanzoesav-3',i5'-b:iszH(trifluormetil)-anilid s.c. 5 A vegyületek a megadott dózisokban • az állatokon nem váltottak ki mellékhatásokat, N A fentiek > alapján a találmány. szerinti eljárással előállítható vegyületeket az állatgyógyászatban a májmétely-fertőzések leküzdésére használhatjuk fel. • • , A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 3-nitro-2,6-dihidroxibenzoesav-4'-klóranilid 26 g 4-klóranilin, «55 g 3-nitro-2,6-dihidroxibenzoesavfenilészter és 120 ml 1,2,4-triklórben. Ac) eljárásmód szerint a 3-nita)-<y-rezGreü- 35 savaniilideket úgy állíthatjuk «elő, hogy a rövidszénláncú•- alkil-,•-aralkil- vagy - acil-csoporttal védett hidroxil-esoportot" tartalmazó1 •3-nitra-y-reiarcilsaivak védőetsoporrjíát éterhasító iSzerekkel és/vagy hidrolízissel lehasítjuk. A védett 4fl hidroxil-esoportot tartalmazó' 3-nitro-y-rezorcilsavanilideket pl.- -szutasztituált .anilinek és. védett hidroxil-esoportot tartalmazó reakcióképes S-nitro-y-rezorcilsav-származékok reakció javai állíthatjuk elő.iEljárhatunk úgy is,'hogy a védő- .. csoportokat tartalmazó y-rezorcilsavanilideket salétromsavval nitráljuk. 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 Terápiás ''"'"",''• Beadás dózis mg/ Vegyület módja /testsuly kg i
