159561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy tioszemikarbazon-származék előállítására

3 kondenzációs termékeket — ahol Rt

jelentése egyezik a (II) általános képlet alatt megadottal — köpjük és ezekbe utólag visszük be a 3-helyzetű alliHielyettesítőt, oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet alkálifém-származékká alakítjuk és ezt a (VI) képletű allilalkoihol valamely reakcióképes észterével reagáltatjuk. Az említett alkálifém-származékokat az (V) képletű vegyületből pl. nátriumhidriddel, lítium- vagy nátriumamiddal, dimetilförmamidban, 0 C° és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten való reagáltatás útján kapjuk; a kapott terméket ugyanebben a közegben, szobahőmérsékleten vagy mérsékelt melegítés közben reagáltatjuk az allilalkohol reakcióképes észterével, pl. halogenidjével, mint alliljodiddal, allilbnomiddal vagy akár allilkloriddal is. Alkalmazhatók az allilalkohol reakcióképes észtereiként továbbá a megfelelő alkánszulfonsav- vagy arénszulfonsav-észterek is. Az eljárás egyik vagy másik változata szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet az alkanoilcsoport lehasítása céljából valamely rövidszénláncú alkanolbian, hidrogénklorid és adqtt esetiben víz jelenlétében melegítjük, amikoris a (VII) képletű 3-allil-5^metil-2,4-tiazolidindion~24iidrazotnt kapjuk. Így pl. a (IV) képletnek megfelelő kiindulóanyagot körülbelül 15 óra hosszat forraljuk valamely vízmentes rövidszénláncú alkanol, elsősorban etanol, továbbá metanol vagy propanol és abszolút qteres hidrogénkloridoldat (amelynek hidrqgénklorid-tartalma legalábbis elegendő a felszabaduló hidrazonnal való sáképzésre) elegyében, visszafolyatás közben. Az említett reialkcióközegben a kívánt (VII) képletű hidrazon hidroklorid alakjában fokozatosan kikristályosodik és a reakció befejeztével lehűtés és adott esetben valamely másik szerves folyadék (amely a hidroklorid oldhatóságának csökkentésére alkalmas, pl. petroléter vagy további dietiléter) hozzáadása után szűréssel elkülöníthető. Hidrogénklorid helyett megfelelő, vagy az alkalmazott (VI) képletű vegyülettel legalábbis egyenértékű mennyiségű tömény sósav is alkalmazható, ezzel a reakcióközegbe megfelelő mennyiségű vizet is beviszünk. Ebben az esetben a reakciót előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, pl. etanolban folytatjuk le, a közeg forrpont járnak megfelelő hőmérsékleten. A kapott termék, amely a (VII) képletű hidrazon hidrokloridja, ebben a reakcióiközegben legalábbis résziben oldódik; elkülönítése céljából a reakcióelegyet pl. vákuumban bepároljuk. A hidrazont a hidrokloridból a szokásos módon, pl. vízben való oldás, a számított mennyiségű bázis, pl. nátriumkarbonát vagy nátriumhidroxid hozzáadása és az olajszerű alakban kivált hidrazonnal valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel vagy oldószereleggyel (pl. metilénkloriddal és/vagy petroléterrel) való extrahálása útján különítjük el a reakcióelegyből. 4 A (VII) képletű hidrazonból azután a (VIII) képletű allil-izotiocianáttar való reagáltatás útján kapjuk a kívánt (I) képletű 3-allil-5-metil-2,4-tiazolidindion-2-(4-allil-3-tiaszemi'karbazon) 5 végterméket. A reakció előnyösen valamely, a hidrazinak. kai szemben közömbös oldószerben, pl. rövidszénláBcú alkanolbam, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, éter-10 szerű oldószerben, mint dietiléterben, dibutiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, szénhidrogénbein, mint benzolban, toluolban vagy hexánban, vagy pedig halogénezett szénhidrogénhen, mint kloroformban, szobahőmér-15 sékleten vagy mérsékelt, körülbelül 100 C°-ig illetve az alkalmazott oldószer forrpontjáig menő melegítéssel folytatható le. A reakcióidő a reafcciáhőmérséklettől, valamint a kiindulóanyagoik" reakcióképességétől függően körülbelül 1/2 20 órától 24 óráig terjedhet. Az (I) képleítű tioszemikaribazonnak a neopláziás állapotok kezelésére alkalmas napi adagja emlősállatok esetében 1 kg testsúlyra számítva 1 mg és 100 mg között lehet; e tarto-25 mányom belül parenterális, különösen intramuszkuláris vagy szufokután alkalmazás esetén általában kisebb adagokat alkalmazunk, mint orális beadás esetén. Az (I) képletű tioszemikarbazon orálisan vagy rektálisan erre alkalmas „Q adagolási egységek, mint tabletták, drazsék vagy kapszulák illetve végbélkúpok alakjában, parenterálisan pedig injekció-oldat alakjában kerülhet beadásra. 35 Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként általában 10—90% mennyiségi arányiban tartalmazzák az (I) általános képletű tioszemikairbazonit. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot 40 pl. valamely szilárd por alakú vivőianyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittál, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukaricakeményítővel vagy aimilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusve^ 45 lőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simítóiszerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglíkolok hozzáadásával, és a kapott keveréket tablettákká vagy drazsémiagokká saj-50 toljuk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyek még pl. arafomézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalimazhatnak; alkalmazhatunk bevonóanyagként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy 55 oldószerelegyben oldott lakkot is. Az említett bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. 60 Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységeikként pl, végbélkúpok készíthetők, amelyeflc az (I) képletű tioszemikarblazont valamely semleges zsíralapban eloszlatva tartalmazzák, továbbá zselatin-rektálkapszulák, amelyek hatóanya-PS got vagy annak valamely erre alkalmas sóját 2