159561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy tioszemikarbazon-származék előállítására

5 159561 e polietilénglikolokkal kombinált alakban tartalmazhatják. Parent erális, különösen intramuszkuláiris, intravénás vagy szubkután beadásra alkalmas ampullázott készítményekben az (I) képletű tioszemifcarbazonit előnyösen 0,5—5% koncentrációjú vizes diszperzióban alkalmazzuk, ezt adott esetben erre alkalmas stabilizálószerek és pufferanyagok, továbbá alkalmas oldásközvetítőszarek és/vagy emulgátorok hozzáadásával állítjuk elő. Az alábbi előírások a tabletták, drazsék és kapszulák előállítási módját szemléltetik közelebbről. a) 1000 g 3-allil-5-metil-2,4-tiazolidindio!n-2--(4~allil-3-tioszemikarbazon)-t 550 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g tálkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású szilieiumdioxidot keverünk hozzá, majd ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtólunk; a tablettákat kívánt esetben osztóhoronnyal is elláthatjuk a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 100 g 3-allil-5-metil-2,4-tiaz5olidindioin-2-,(4--allil-3-(tioszemikarbazon)-t 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású sziliciumdioxiddal alaposan összekeverünk. Ezt a keveréket 2 g sztearinsav, 6 g étilcellulóz és 6 g sztearin körülbelül 70 ml izopropiialkohollal készített oldatával megnedvesítjük és egy szitán (a Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsézett készítményt körülbelül 14 óra hosszat szárítjuk, majd egy II—Illa finomságú szitán átverjük. Ezután 16 g kukoriaakeményítőt, 16 g tálkumot és 2 g magnéziumisztearátot keverünk hozzá és a keverékből 1000 drazsémagot sajitolunlk. A drazsémagokat 2 g Lacca, 7,5 g araibmézga, 0,15 g színezék, 2 g nagydiszperzitású kovasav, 25 g talkum és 53,35 g cukor felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 260 mg, hatóanyagtartalma 100 g. c) 1000 db, egyenkint 75 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása céljából 75 g 3--allil-5-metil-2,4-4iazolidindion-2-'(4-allil-3-tioszemikiarbazon)-t összekeverünk 198,0 g tejcukorral, a keveréket 20 g zselatin vizes oldatával . egyenletesen megnedvesítjük, majd erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyagot összekeverjük 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal, majd ezt a keveréket egyenletesen elosztjuk 1000 db 1. nagyságú kemény zselatink apszulába. Az (I) képletű tioszamikarbazionnak, valamint az eddig nem ismert közbenső termékeknek az előállítási módját közelebbről az alábbi példa szemlélteti; a példában a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. Példa: 5 a) 474,1 g (3,612 mól) 4-allil-3-ti©szemikarbazidot — előállítva G. Pulvermaoher és H. Hempel, Ber. 27, 625 (1894) szerint — 3500 ml kloroformban szuszpendálunk és e szuszpenzió-10 hoz keverés és hűtés közben, 25—30° hőmérsékleten hozzáadunk 442,5 g (4,334 mól) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet azután keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafiolyatás közben, majd jégfürdőbem 5° hőmérsékletre 15 hűtjük. A kivált l^acetil-4-allil-3Htio!Szemikafb~ azidot leszivatással szűrjük, éterrel mossuk és vízsugár-váfcuumban, 70° hőmérsékleten 20 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 586,6 g l-acetil-4--allil-3-tioszemikarbazidot (az elméleti hozam 20 93,7%-a) kapunk, amely 131—132°-on olvad. b) 159,9 g (0,900 mól) l-acetil-4-allil-3-tioszemikarbazid, 158,4 g (1,035 mól) 2-brómpropionsav és 184,6 g (2,26 mól) vízmentes nát-25 riumacetát elegyét 1090 ml abszolút etanolban, keverés közben 3 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk 20°-ra és a kivált szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet vízsugár-vákuumban be-30 pároljuk, a maradékként kapott kenőesszerű anyagot 500 ml metilénkloridban oldjuk és 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá 8 pH-érték eléréséig. Az elegyet jól összerázzuk, majd a metilénkloridot elkülönítjük és a vizes fázist még háromszor extraháljuk 150—150 ml metilénkloriddal. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, 30 g vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vízsugár-vákuumban bepároljuk. Ily módon 141,7 g 3--allil-5-metil-2,4-tiazolidindion-!2-(i2-.acetil-hidrazon)-t (az elméleti hozam 69,2,%-a) kapunk, amely 108—110°-on olvad. c) 141,7 g (0,623 mól) 3-allil-5-metil-2,4-tiazo-45 lidindion-3-(2-acetil-hidrazon) 500 ml abszolút etanollal készített oldatához keverés közben, 35° hőmérsékleten 285 ml 0,67 n éteres hidrogénkloridoldatot adunk. Ezután a reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, 50 amikoris másfél óra múlva egy meglehetősen sűrű kristálypép kezd kiválni. Az elegyet ezután jégfürdőben 5° hőmérsékletre hűtjük és hozzácsurgatunk 500 ml petrolétert (fp. 40—60°). A kivált 3-aUil-5-metil-2,4-tiazolidindion-2-hidrazon-hidrokloridot leszivatással szűrjük és 200 ml éterrel mossuk. Ily módon 108 g 3-allil-5--metil-l2,4^tiazolidindiiOn-2-hidrazonj

hidrokloridot (az elméleti hozam 87,5%-a) kapunk, amely 167,5—íl69°-on olvad. d) A bázis felszabadítása céljából 108 g (0,486 mól) 3-allil-5-'metil-i2,4-tiazolidindion-2--hidrazon-hidrokloridot 300 ml vízben oldunk és az oldatot keverés és jéggel történő hűtés közben káliumkarbonáttal telítjük. A kiváló olaj-65 szerű terméket 150 ml metilénklorid és 150 ml 3