159556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
159556 33 34 oszlopon keresztül szűrjük. Benzollal eluálunk, a szűrletet és az eluátumot egyesítjük, majd bepároljuk; ily módon 19,7 g olajszerű 2-<p-etoxibenzil)^3-hidroxÍH5-klór-(2,3-diliidro-3-benzofuránecetsav-etílésztert (az elméleti hozam 61- g %-a) kapunk. Éter és petroléter elegyéből átkristályosítva 83,5—ß4°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk az észtert körülbelül 54%-os termelési hányaddal. 10 b) 19,5 g 2-1 (p-etoxibenzil)-i3-ftiidroxi-5-klór-2,3-dihidro-3-benzafuránecetsav-etilésztert 100 ml tetrahidrofuránban 'oldunk és az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 8,9 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrof uránnal ké- 15 szített szuszpenziójához, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután —5° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és etilacetát hozzácsepegtetésével elbontjuk. 2 n sósavoldattal 3—4 p'H-értékre állítjuk és 2 o vákuumban, 30° hőmérsékleten bepároljuk. A kapott koncentrátumhoz 20 g káliumnátriumtartarát (Seignette-só) oldatát adjuk és tömény ammóniumhidroxidoldattal 8 pH-értékre állítjuk. Éterrel extrahálunk, az éteres oldatot el- ,5 különítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 18,0 g olajszerű nyers terméket kapunk. Ezt egy 600 g Woelm-féle III aktivitású semleges alumíniumoxiddal töltött kromatográfiai oszlop- 0 ra visszük és benzollal eluálunk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 12,2 g 2--{p-etoxibenzil)^Hhidroxi-5-klór-l2,'3-dihidrO"<3--benzofuránetanolt kapunk, 96—98-°on olvadó színtelen kristályok alakjában. 35 40 45 c) 12,2 g b) szerint kapott 2-<p-et>oxibenzil)--3--jhidroxi--5-klor-2,8-dihidro^3-benzofuranetanolt 115 ml abszolút piridinben oldunk és az oldatot lehűtjük —10° hőmérsékletre. Részletekben hozzáadunk 22,8 g p-toluolszulfokloridot, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet eközben ne emelkedjék —5° fölé. Az elegyet 0° hőmérsékleten körülbelül 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kivált olajszerű terméket kloroformban oldjuk és az oldatot 0,5 n sósavoldattal való kirázás útján mentesítjük a termékben maradt piridintől. Ezután a kloroformos oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A ma- 5 * radékot éter és petroléter elegyéből kristályosítva 9,0 g p-toluolszulfonsav-2^[2-((p-etoxibenzilJ-S-hidroxi-S-iklór^^-dihidiio-S-benzofuranil]-etilésztert (az elméleti hozam 54%-a) kapunk, 112—113°-on olvadó színtelen kristályok alak- 55 jáhan. d) 2,5 g c) szerint kapott p-toluolszulfonsavésztert 30 ml morfolinnal 5 óra hosszat hevítünk 110° hőmérsékletű fürdőben, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban 60 teljesen bepároljuk, a maradékhoz 20 ml benzolt adunk és újból bepároljuk, ezt a műveletet mindaddig ismételjük, míg az illékony amint teljesen el nem űztük. A maradékot víz és éter 6 5 kétfázisú elegyével felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk, majd 5—5 ml a kénsavoldattal kétszer extraháljuk. A savas kivonatokat egyesítjük, tömény ammóniumhidroxidoldattal 9 pH-értékre állítjuk és az ennek hatására olajszerűen kiváló bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk- és bepároljuk, a maradékként kapott nyers bázist acetonban oldjuk és éteres hidrogénkloridoldat csekély feleslegét adjuk hozzá. A kivált hidroklorid dörzsölés hatására kristályosodik. Acetonból történő átskristályosítás után 1,73 g 4-/2-^[2-((p-etoxibenzil)-S-hidroxi-5-<klór-12,3-dihidro-3-benzofuranil3-etil/-mor.folin-hidrokloridot kapunk, amely 194—il96°-on olvad. e) 1,65 g d) szerint kapott hidrokloridot 20 ml abszolút dioxánban okiunk, az oldathoz 0,17 g p-toluolszuJfonsavat adunk és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban, 20° hőmérsékleten betöményítjük, 2 n nátriumkarbonátoldattal meglúgosítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és éteres hidrogénkloridoldat csekély feleslegét adjuk hozzá. A kivált 4-/l2H[i2-i(p-etoxibenzil)-5-klór^3-benzof uranilj-etil/-morfolin-hidrokloridot vízből kristályosítjuk. 1,46 g 205—206 °-on olvadó terméket (az elméleti hozam 91,5-%-a) kapunk. •f) A d) alatt leírthoz hasonló módon állítható elő a megfelelő kiinduláanyagok alkalmazásával az l-/242-(p-etoxibenzil)H3-hidroxi-5-i klór-2,3-dihidro-i3-benzofuranil]-etil-i pirrolidin-hidroklorid is, amely aceton és éter elegyéből kristályosítva 196—li97°-on olvad. g) A 10. példában leírthoz hasonló módon, a c) alatti módon kapott p-toluolszulfonsavészterből kiindulva és ezt dietilaminnal reagáltatva kapjuk az l-/i2-j[)2-^p-etoxibenzil)-l3-hidroxi-5--klórn2,3^ihidro-i3-benzofuranil]-etil/-dietilamin-hidrokloridot, amely aceton és éter elegyéből kristályosítva 172—17i3°-on olvad. 20. példa: a) 2,5 g p-toluolszulfoasavTa-ip^p-etoxibenizil)-<3-liidrűXi-j5-klórJ2^3-di)hidro-(3-benzofuranil3--etilésztert — vö. 19. példa a)—c) — 30 ml piperidinnel 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, A reakcióelegyet a 19. példa c) bekezdésében leírthoz hasonló módon feldolgozva és a terméket hidrokloriddá alakítva 1,6 g l-/2-[!2-<p-etoxibenzil)-3-toidroxi-5-klor-:2,3-dihidroH3-benzofuranil]etil-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely aceton és víz elegyéből kristályosítva 20ß-^207°-on olvad. b) 1,60 g a) szerint kapott hidrokloridot 30 ml dioxánban oldunk, 7 ml telített éteres hidrogénkloridoldatot adunk hozzá és az oldatot 1 óra 17
