159556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
3 159556 4 l-n/2HP-^(p-izopropoxibenzil)-5-metil-3--, benzofuranil]-etil/-<piperidin, 1-/2- [2-)(p-izopropoxibenzil)-5-metil-3-benzofuranil]-etil/j pirrolidin, l-/i2-[2^(p-etoxibenzil)-46-metil-3-benzofuranil]-etil/-pirrolidin, 1-/12-, [2-J(p-etoxibenzil)-6-etil-3Jbenzofuranü]-etil/-pirrolidin, N,N-dietiW2-l(p-etoxibenzil)-5-klór-<3--benzofuránetilamin, valamint a fenti vegyületek hidrokloridjai, orális vagy intraperitoneális beadás esetén, egéren; pl. A. D. Woolíe és G. McDonald, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 80, 300 (1944) által leírt hevítőlap-próbában, amelynek során egy 56 C° hőmérsékletű lapra helyezik az egereket és mérik a vizsgálandó hatóanyag által kiváltott reakcióidő-meghosszabbítást, jó analgetikus hatást mutattak. Kimutatható továbbá e vegyületek analgetikus hatása egereknek történő intraperitoneális vagy orális beadás esetén H. Friebel és O.Reiehle, Arch. exp. Path, und Pharmakol. 226, 551 (1955) által leírt kísérleti elrendezés segítségével is, amely az egerek farkának hősugárzás útján történő izgatása esetén méri a reakcióidő meghosszabbítását. Az (I) átalános képletű vegyületek és savakkal képzett addíciós sóik, mint pl. a N,N-dimetil-2^(p-etoxibenzil)-3-benzo-furáneti'lamin-tódroklorid, 4-/2-[2-<p-etoxibenzil)J3-benzofuranil]-etil/--morfolm-hidroklorid és 4-/í2-[2-f(p-étoxibenzil)-i5-metil^3-benzofuranil]-etil/-mortfolin4iidroklorid köhögésellenes hatásossága pl. macskán, intravénás beadással R. Domenjoz, Arch. exp. Path, und Pharmakol. 215, 19—24 (19512) módszerével mutatható ki. Az új vegyületek, pl. az l-/2[2--(p-etoxibenzil)-3-benzofuraml]-etil/-pirrolidin és hidrokloridja muszkulotrop-spazmolitikus hatásosságát pl. izolált tengerimalac-bélen végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amelyek során meghatározzuk a vizsgálandó anyagoknak a papaverinnel azonos oldó hatású adagjait, a báriumkloriddal kiváltott kontrakcióval szemben. Az (I) általáános képletű benzofuránszármazékokban, valamint az ezek előállítására felhasználható, alább ismertetendő kiindulóanyagokban Ra helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportként pl. metil-, etil-, metoxi- vagy etoxiesoport, halogénatomként pedig klór, fluor vagy bróm állhat. R2 pl. hidrogénatom, vagy pedig rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportként elsősorban metil-, illetve metoxieseport, vagy pedig az említett halogénatomok valamelyike lehet. R3 , helyén alkilcsoportonként pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy szék. bütilcsoport állhat. R4 és R5 egymástól független alkilcsoportként pl. metil-, etil-, n-propil-, n-butil- vagy izobutilcsoport, R4 ezeken kívül pl. izopropil- vagy szék. bütilcsoport is lőhet. Az (I) általános képletű új benzofuránszármazékok és savakkal képzett addíciós sóik a találmány értelmében olymódon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyület 5 — ahol Rx, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reakcióképes észterét egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R4 és R 5 jelentése megegyezik az (I) általános képlet 10 alatt adott meghatározás szerintivel — reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű benzafuránszármazékot valamely szerves vagy szervetlen savval képzett addíciós sóvá alakítjuk át. 15 A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereiként pl. szulfonsavészterek, mint p-toluolszulfonsav- és metánszulíonsavészterek, továbbá halogénhidrogénsavészterek, mint bro-20 midok vagy kloridok alkalmazhatók. Reakcióközegként és egyúttal savlekötőszerként is a reagáltatandó (III) általános képletű bázis feleslege szolgálhat; a reakciót előnyösen 60 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, vagyis a 25 bázis forrpontján vagy adott esetben ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten (az utóbbi esetben zárt edényben) folytathatjuk le. Ha reakcióközegként dimetilformamidot, savlekötőszerként pedig a bázis feleslegét alkalmazót) zuk, akkor a reakció szobahőmérsékleten vagy mérsékelt melegítéssel is lefolytatható. Alkalmazható reákcióközegként továbbá pl. etanol, butanon, vagy dioxán, előnyösen ezeknek az oldószereknek a forrpontján, a (III) általános 35 képletű bázis feleslegének vagy szerves tercier bázisoknak vagy szervetlen alkalikus kémhatású anyagoknak, mint karbonátoknak, pl. káliumkarbonátnak savlekötőszerként való alkalmazásával. 40 A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű benzofuránszármazékok — amelyékből a reakcióképes észtereket a szokásos módon képezhetjük — szintén új vegyü-45 letek. Előállításukhoz pl. az Rx meghatározásának megfelelően (nitrocsoport kivételével) és az R2 meghatározásának megfelelően helyettesített 3(2H)-benzofuranonokból indulhatunk ki. E vegyületeket először rövidszénláncú p-alkoxi-50 -benzaldehidekkel kondenzáljuk és az így kapott 2-(p-alkoxrbenzilidén)-származékokat hidrogénezéssel alakítjuk át a megfelelő (IV) általános képletű 2^(p-alkoxibenzil)-3l(2H)-benzofuranonokká — ahol R^ R2 és R 3 jelentése 55 megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — majd ez utóbbi vegyületeket Reformatsky szerint rövidszénláncú 2-brómecetsav-alkilészterékkel és cinkkel reagáltatjuk benzolban és így az (V) általános 60 képletű 2-f(p-alkoxibenzil)-!3-hidroxi-'2,;3-dihidro-3-benzofuránecetsav^alkilészterekhez jutunk. Ezekből dehidratálással, pl. híg kénsav segítségével (ezt olymódon végezhetjük, hogy a reakcióelegy savval történő elbontása után közvet-65 lenül a savat huzamosabb ideig hagyjuk hatni 2
