159544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalexin-monohidrát előállítására

159544 4 mentes termék jellegzetesen kisméretű rostszerű kristály, amely nagy .térfogatú, vattaszerű, és nedvszívó természetű. Könnyen felvesz sztatikus töltést, és higroszkópos tulajdonsága miatt viszonylag instabilis. Ezek a tulajdonságok különösen zavarók, ha a vegyületet gyógyászati célokra állítják elő. A töltött részecskék taszítják egymást és hajlamosak a széfszóródásra mérés, valamint kapszulákba való töltés közben. Bár az anyag higroszkópossága miatt elnyelt víz részben semlegesíti a sztatikus töltést, a kristályok súlyának változását eredményezi és így megnehezíti a pontos mérésit. A találmány célja, hogy eljárást szolgáltasson a cefalexin új kristályos alakjának előállítására, amely kiküszöböli az ismert alakokkal együttjáró hátrányokat. A találmány eljárás a cefalexin-monohidrát, vagyis a 7^(iD-a-aminofenilacetarnido)-3-metil-3-cefem-4-kafbonsav előállítására, amely abban áll, hogy valamely cefalexm-savaddiciós só vizes oldatát legalább 58 C° hőmérsékleten, de a oefalexin gyors bomlását előidéző hőmérséklet alatt elegendő bázissal kezeljük ahhoz, hogy a oefalexin só ikerion alakú cefalexinné alakuljon át, így kicsapjuk a kristályos cefalexin-monohidrátot, majd az így képződött cefalexin-monöhidrátot elkülönítjük a vizes közegtől. A találmány szerinti eljárással előállított új alakú cef alexin-kristályok nagyok és sűrűségük rendkívül nagy, és kitűnően alkalmasak gyógyászati készítménnyé való alakításra, különösen szilárd adagolási alakok, így töltött kapszulák és hasonlók előálítása esetén. A találmány szerinti eljárással előállított új kristály alak az alábbi .jellegzetes röntgeneitérítési sajátságokat mutatja 7 = 1,5405-néI, Cu : Ni 45 kV-os és 20 mA-es forrás használata mellett: Távolság Relatív intenzitások d I/íi 15,15 0,40 11,85 1,00 11,00 0,30 9,36 0,20 8,55 0,50 7,86 0,50 6,89 0,20 5,98 0,40 5,39 1,00 4,97 0,50 4,76 0,40 4,57 0,40 4,39 0,60 4,22 0,60 4,00 0,70 3,86 0,70 3,60 0,80 Távolság Relatív intenzitások d ' I/Ii 3,46 0,30 3y24 0,60 3,10 0,60 2,98 0,40 12,90 0,60 2,ai 0,40 2,73 o;2o 2,68 0,40 2,63 0,10 2,47 0,30 2,41 0,15 2,31 0,30 2,25 0,30 2,12 ' 0,!l0 2,09 0,05 2,01 0,02 1,93 0,05 1,87 0,05 1,85 0,05 1,82 0,10 1,72 0,05 1,66 0,02 1,62 0,02 30 A kristályok nagyméretűek és sűrűségük rendkívül nagy. A méret- és sűrűségjellemzők lényegesen könnyebbé teszik a gyógyászati célokra való felhasználáshoz végzett átalakítási műveletek lefolytatását. 35 Amellett, hogy olyan tulajdonságai vannak, amelyek lehetővé teszik közvetlen felhasználását gyógyszerré alalkíitási műveletekben, a kristályos monohidrát vákuumban szárítható 40 magas hőmérsékleten, így például 60 C°-on vagy e fölött, és így vízmentes port képez azonos kristály alakkal és a monolhidrát előnyös tulajdonságaival. A kristályos vízmentes cefalexin új alakja alkalmas cefalexint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. 45 A találmány szerinti eljárás segítségével a fentebb leírt kristályos cefalexin-monohidrát előállítható cefalexinből vagy annak bármely savaddicics sójából, így például hidrokloridjá-5C ból, szulfátjából, nitrátjából, foszfátjából vagy hidrobromid j ából. A találmány értelmében a kristályos cefalexin-monohidráibot úgy állíthatjuk elő, hogy 55 kicsapjuk a cefalexin valamely savaddiciós sójának kb. 58 C° fölötti hőmérsékleten tartott vizes oldatából. A savaddiciós só jellege nem kritikus vonása a találmány szerinti eljárásnak, minthogy az egyetlen követelmény, hogy a só a kívánt hőmérsékleten megfelelően oldódjék a vizes oldatban. A cefalexin-monohidrát kicsapását úgy végezzük, hogy a savaddiciós só oldatát egy bázis vizes oldatához hozzáadjuk mindaddig, amíg az oldat pH-ja kb. 3,5 és 7 fi5 közötti tartományba nem jut, amely pH-tarto-2