159544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalexin-monohidrát előállítására
imsu 5 6 mányon belül a cefalexin ikerion-alakban van jelen. A felhasznált bázis jellege szintén nem kritikus. A cefalexin-roondhidrát tisztításának egyszerűsítése céljából azonban előnyös, ha a felhasznált bázis olyan, hogy vízoldható sót képez a eefalexin-só kialakítására felhasznált savval. A (találmány szerinti eljárás segítségével előállított bármely cefalexint, így például a fentebb leírt bármelyik módszerrel előállított cefalexint úgy tisztíthatjuk meg, hogy (1) az: antibiotikumot vagy annak sóját vizes közegben szuszpendáljuk, (2) erős savat adunk a szuszpenzióhoz elegendő mennyiségben ahhoz, hogy feloldjuk a szuszpendált antibiotikumot, (3) az oldat hőmérsékletét kh. 58 C° fölé emeljük, (4) az oldatból bázis hozzáadásával kicsapjuk az antibiotikumot, és Í(5) a kristályos antibiotikumot szűréssel, dekantálással vagy hasonló módon eltávolítjuk. Ennek az eljárásnak az (1) és (2) lépéseit 58 C° vagy e fölötti hőmérsékleten folytathatjuk le, és így feleslegessé tehetjük az antibiotikum savas oldatának felmelegítését, aminek révén minimálisra csökkenthetjük azt az időt, amely alatt az antibiotikum forró savval érintkezik. Egy további alternatíva szerint a cefalexin szilárd, vízoldható savaddiciós sóját feloldhatjuk vizes oldatban, az oldatot a kívánt hőmérsékletre állíthatjuk be, és a kiesapást bázis hozzáadásával elvégezhetjük. A kristályos oefalexin-monohidrátot tartalmazó telített felülúszó oldatot lehűthetjük 58 C° alá, így például szobahőmérsékletre anélkül, hogy a már kialakult kristályos alakú monohidrát átalakulna a nem-kívánatos kristályos dihidrát-alakká, amely telített vizes oldatokból 58 C° alatti hőmérsékleten kristályosodik. Az eljárásban alkalmazott vizes közeg lehet csupán víz, vagy pedig tartalmazhat bizonyos nem zavaró, vízzel elegyedő szerves anyagokat, amelyek elősegítik az antibiotikum oldódását. Az ilyen nem-zavaró, vízzel elegyedő szerves anyagok lehetnek például rövidszénláncú alkanolok, mint például metanol, etanol, propanol és hasonlók; dÍH(rövidszénláncú)Ha:lkil-ketonok, mint például aceton, metil-etil-keton vagy hasonlók, továbbá rövidszénlánoú alkánsavak, így például ecetsav, propionsav vagy hasonlók. A találmány szerinti eljárás lefolytatása előtt a cefalexin vízben való oldásához felhasználható erős savak lehetnek ásványi savak, így például sósav, salétromsav, foszforsav, brómhidrogénsav és kénsav, vagy erős szerves savak, mint például benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, p-klórbenzolszulfonsav, benzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ciklohexánszulfonsav, toluilsav, o-klórbenzoesav vagy hasonlók. IP 15 20 30 36 40 45 50 55 60 Ilyen bázis lehet például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, magnéziumhidroxid, lítiumhidr,oxjd, ammóniumhidroxid, metlJammóniumhidr^ oxid, dimetilammániumhidroxid, trimetilammóniumhidroxid, ötilammóniumhidroxid, dietilammóniumhidroxid, metiletilammóniumhidroxid, dimetiletilammóniumihidroxid, dietilmetilammóniumhidroxid, izopropilamin, dimetjlizopropilamin, /?-hidroxietilamin, etiléndiamin és hasonlók. A kicsapási lépés hőmérséklete 58 C° vagy ennél magasabb legyen. A bázis hozzáadása útján e hőmérséklet alatt kicsapott cefalexin vizes savas oldatai olyan dihidrátot adnak, amely effloreszcens és instabilis. Az 58 C°-nál jóval magasabb hőmérsékletek az antibiotikum gyorsabb bomlását idézik elő és így kerülendők. Az optimális leosapási hőmérséklet kb. 60 C° és 75 C° között van. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesebben megvilágítjuk. 25 1. példa: 15 g cefalexint szuszpendálunk 100 ml szóbahőmérsékletű vízben. Cseppenként tömény sósavat adunk hozzá olyan mennyiségben, amely éppen elegenidő az antibiotikum oldásához (90— 100 csepp). A kapott oldat pH-ja kb. 1,8—1,9. Az oldatot kb. 60 C°-ra melegítjük gőzfürdőbe való merítés útján, majd meglehetősen gyorsan keverés közben tömény ammóniumhidroxidot adunk hozzá 4,3^as pH eléréséig. Az ammóniumhidroxid-hozzáadás befejezése után a kicsapódott kristályos antibiotikumot szűréssel elkülönítjük, és a terméket kis mennyiségű vízzel mossuk, hogy eltávolítsuk az egyidejűleg kicsapódott ammóniumkloridot. A kicsapást vízben oldható és a cefalosporinsó anionjával vízoldlható sót képező bármilyen bázikus ar^yag hozzáadásával elvégezhetjük. 65 2. példa: Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban az antibiotikumot először 65 C° hőmérsékletű vízben szuszpendáljuk, mielőtt oldás céljából a savat hozzáadnánk. 3. példa: Mindenben a 2. példa szerinti módon járunk el, azonban a szuszpendált cefalexin oldására jégecetet használunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a cefalexin, vagyis a 7-i(D-a-aminofenilacetamido)!3-metil^3-cefem-4-kar, bonsav mondhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely cefalexinnsavaddiciós só vizes oldatát legalább 58 C° hőmérsékleten, de a 3
